Inavolisib, un nouvel inhibiteur de PI3KCA - Le retour gagnant des iPI3KCA dans l'étude INAVO-120

D’après la présentation de K. Jhaveri (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, États-Unis). Abstract1#GS03-13. Phase III study of inavolisib or placebo in combination with palbociclib and fulvestrant in patients with PIK3CA-mutant, hormone receptor-positive, HER2-negative locally advanced or metastatic breast cancer: INAVO120 primary analysis.   INAVO-120 est un essai de phase III randomisé en double aveugle évaluant l’inavolisib en association avec le palbociclib et le fulvestrant en 1re ligne dans le traitement des cancers du sein métastatiques RH+ HER2- hormonorésistants avec mutation PI3KCA. L’analyse centralisée du statut PI3KCA pouvait être réalisée sur ADNtc ou sur bloc tumoral. Les patientes étaient randomisées en 1:1 entre inavolisib (9 mg/j per os, tous les jours en continu), palbociclib (125 mg/j per os, 3 semaines/4) + fulvestrant (500 mg IM, à J1, J15 puis mensuel) versus placebo, palbociclib + fulvestrant, administrés jusqu’à progression ou toxicité inacceptable. Les critères de stratification étaient : l’atteinte viscérale, la région et le type de résistance à l’hormo-nothérapie définit selon les critères de l’ABC5 (primaire lors d’une récidive dans les 2 premières années d’HT adjuvante ou secondaire lors de récidive sous HT après 2 années et jusqu’à 12 mois après l’interruption du traitement) (figure 2). Figure 1. Interactions entre la voie de signalisation PI3K-CA/AKT/mTOR et le cycle cellulaire (O’Leary. Nature 2016). Figure 2. Schéma de l’essai de phase III INAVO-120. Trois cent vingt-cinq patientes ont été incluses : 48 % des patientes étaient préménopausée, 80 % présentaient des métastases viscérales. À noter également que deux tiers des patientes présentaient une hormonorésistance secondaire et que 48 % d'entre elles avaient été traitées en situation adjuvante par tamoxifène seul. Avec un suivi médian de 21,3 mois, la médiane de survie sans progression (SSP) est multipliée  par 2 grâce à l’adjonction de l’inavolisib (médiane de SSP de 15 mois dans le bras inavolisib versus 7,3 mois dans le bras placebo (HR 0,43 ; IC 95 % : 0,32-0,59 ; p < 0,0001) (figure 3). Bien que non matures, les données de SG sont encourageantes : médiane non atteinte dans le bras inavolisib, versus 31,1 mois dans le bras placebo (HR 0,64 ; IC 95 % : 0,43-0,97 ; p = 0,0338) (figure 4). Figure 3. Survie sans progression (SSP) dans l'essai de phase III INAVO-120. Figure 4. Survie générale (SG) dans l'essai de phase III INAVO-120. Concernant la tolérance, les effets indésirables le plus fréquemment répertoriés dans le bras inavolisib-palbociclib-fulvestrant sont : les neutropénies (88,9 % [80,2 % de grade ≥ 3] versus 90,7 % dans le bras placebo), les mucites (51,2 % [5,6 % de grade ≥ 3] versus 26,5 %), les hyperglycémies (58,6 % [5,6 % de grade ≥ 3] versus 8,6 %), les diarrhées (48,1 %[3,7 % de grade ≥ 3] versus 16 %), et les rash (25,3 % versus 17,3 %). Les interruptions de traitement pour toxicité restent cependant faibles (6,8 %) dans le bras expérimental.