Le ribociclib pour les cancers du sein luminaux métastatiques RH+ HER2- : doit-on élargir nos indications d’inhibiteurs de CDK4/6 en adjuvant ?

D’après la communication de G. N. Hortobagyi (The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, États-Unis). Abstract#GS03-03. Ribociclib (RIB) + nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI) as adjuvant treatment in patients with HR+/HER2− early breast cancer: final invasive disease–free survival (iDFS) analysis from the NATALEE trial.   L’étude NATALEE est une étude de phase III multicentrique, internationale, prospective randomisée 1:1, évaluant le bénéfice en survie sans récidive de l’adjonction du ribociclib au traitement antihormonal adjuvant. Pouvaient être incluses, les patientes présentant des cancers du sein localisés, hormonosensibles HER2 non surexprimé de stade clinique II ou III. Les patientes avec un stade II sans atteinte ganglionnaire axillaire devaient avoir des critères de mauvais pronostics associés : soit un grade 3, soit un grade 2 avec un Ki67 ≥ 20 %, soit un grade 2 avec une signature génomique retrouvant un haut risque de récidive. Le ribociclib était prescrit à la dose adaptée de 400 mg/j pour limiter les toxicités. Le traitement antihormonal associé pour une durée minimal de 5 ans, devait comporter un inhibiteur de l’aromatase, ce dernier était associé à une suppression ovarienne chez les patientes non ménopausées. Le tamoxifène en association au ribociclib n’était pas autorisé. Les patientes interrompant le ribociclib pouvaient rester incluses si elles poursuivaient le traitement antihormonal (figure 1). Figure 1. Méthodologie de l’étude. Le critère de jugement principal de l’étude était la survie sans récidive invasive. Les critères de jugement secondaires étaient entre autres : la survie sans récidive, la survie sans récidive à distance, la survie globale, la tolérance. Les résultats préliminaires de l’étude concluant à un bénéfice en survie sans récidive invasive à l’ajout du ribociclib ont été rapportés à l'ASCO 2023 (Slamon et coll.), il s’agit ici des résultats définitifs de l’étude sur son critère de jugement principal : la survie sans récidive invasive (figure 2). Ainsi, 5 101 patientes ont été incluses dans l’étude, 2 549 dans le bras interventionnel et 2 552 dans le bras contrôle. À la date du 21 juillet 2023, lorsque le seuil de 500 événements prévus avait été atteint, près d’une patiente sur deux du bras interventionnel (42 %) avait reçu les 3 ans de ribociclib adjuvant. Par contre, 35,5 % d’entre elles avaient arrêté le ribociclib précocement et une patiente sur 5 était encore sous ribociclib. Alors que 68,5 % étaient toujours sous traitement antihormonal exclusif dans le bras contrôle. Le suivi médian pour la survie sans récidive invasive était alors de 33,3 mois, avec une durée de 5,6 mois supplémentaire suite à la précédente analyse intermédiaire. Au total, 509 événements ont été rapportés, 226 (8,9 %) dans le bras interventionnel et 283 (11,1 %) dans le bras contrôle. Figure 2. Résultats en termes de survie sans maladie invasive. L’ajout du ribociclib au traitement antihormonal a montré un bénéfice en survie sans récidive statistiquement significatif par rapport au traitement antihormonal, seuls 3,1 % (HR 0,749 ; IC 95 % : 0,628-0,892 ; p = 0,0006) avec une survie sans récidive invasive à 3 ans de 90,7 % (IC 95 % : 89,3 %-91,8 %) vs 87,6 % (IC 95 % : 86,1 %-88,9 %). Cette stratégie a réduit le risque de récidive invasive de 25,1 % par rapport au traitement antihormonal standard. Le bénéfice du ribociclib semblait exister dans tous les sous-groupes de patientes (figure 3), avec néanmoins un bénéfice encore incertain pour les patientes de bon pronostic clinique sans atteinte ganglionnaire, de grade 1 ou n’ayant pas reçu de chimiothérapie. Pour le critère secondaire de survie sans récidive à distance, le bénéfice du ribociclib semblait aussi présent avec un bénéfice absolu de 2,7 % à 3 ans (HR 0,79 ; IC 95 % : 0,623-0,900 ; p = 0,0010). Les résultats en survie globale n’étaient, quant à eux, pas encore matures. Concernant la tolérance, les toxicités étaient celles attendues avec la molécule. Une attention particulière doit néanmoins être portée sur les toxicités hépatiques (26,4 % dont 8,6 % de grade 4). Il faut par ailleurs souligner que 19,5 % des patientes ont arrêté le ribociclib pour toxicité. Figure 3. Résultats en termes de survie sans maladie invasive dans les différents sous-groupes préspécifiés.