HOLMBRAVE ou comment replacer la radioembolisation dans les hépatocarcinomes à un stade avancé

Place de la radioembolisation dans la prise en charge de l’hépatocarcinome La radioembolisation ou SIRT (Selective internal radiation therapy) a connu un développement majeur ces 10 dernières années. Et alors qu’elle commence à trouver sa place, de façon inattendue, dans les stades précoces (Reig et coll. 2022) suite à l’étude LEGACY (Salem et coll. 2021), et les CHC intermédiaires du fait de deux essais contrôlés de phase II : PREMIERE trial (Salem et coll. 2016) et TRACE study (Dhondt et coll. 2022). Les deux principaux essais de phase III, Sarah et SIRvenib, évaluant la SIRT à un stade avancé (Vilgrain et coll. 2017 ; Chow et coll. 2018) étaient négatifs sur leur objectif principal, d’autant plus que le bras de contrôle n’est plus le standard actuel. Seule une étude de phase II prospective, randomisée, DOSISPHERE-01 (Garin et coll. 2021), s’intéressant à la dosimétrie et qui a inclus des patients avec une volumineuse tumeur (> 8 cm) principalement à un stade avancé avec une thrombose porte pour deux tiers d’entre eux, a montré un bénéfice de survie quand une dosimétrie personnalisée était appliquée. Il est important de souligner que la survie globale médiane était > 2 ans dans le bras expérimental. Il existe depuis une nette évolution dans la façon dont est réalisée la radioembolisation, et la publication récente de « Textbook Outcome » (Gregory et coll. 2022) ne fait que conforter l’importance de la standardisation des conditions de réalisation.   Place de l’immunothérapie dans le traitement du CHC L’immunothérapie en combinaison avec un traitement antiangiogénique, suite à l’étude IMbrave 150 (Finn et coll. 2020) s’est imposée comme traitement de 1re ligne chez les patients avec un CHC avancé, et d’autres combinaisons d’immunothérapie seront bientôt disponibles : double immunothérapie (Abou-Alfa 2022). Ces traitements relativement bien tolérés chez des patients avec une cirrhose compensée, permettent un taux de réponse objective jusqu’à 30 %, avec des survies médianes pouvant aller jusqu’à 20 mois, pour des patients ayant jusque-là un pronostic très sombre. Le seul bémol étant les patients avec une thrombose porte, pour qui la survie médiane rapportée n’excède pas 1 an, voire moins (environ 8 mois).   Combinaison SIRT et traitements systémiques Il existe un rationnel fort pour combiner ces deux traitements afin tout d’abord de bénéficier d’un effet additif de ces deux options : avec une efficacité systémique indéniable de la combinaison atézolizumab-bévacizumab mais aussi une efficacité locale très intéressante de la radioembolisation (quand elle est réalisée de façon optimale), même chez les patients avec un CHC avancé, notamment du fait d’une thrombose porte. Par ailleurs, des études précliniques et cliniques précoces montrent un potentiel « immunostimulant » antitumoral de la radioembolisation. Des résultats concordants ont été rapportés par des équipes à travers le monde (Chew et coll. 2019 ; Craciun et coll. 2020 ; Rivoltini et coll. 2023) quant à l’augmentation de l’infiltration locale par des cellules de l’immunité antitumorale au sein de la tumeur dans les semaines qui suivent une radioembolisation, observé sur des prélèvements postrésection ou transplantation. Mais il est très intéressant de noter également un impact également au niveau systémique (vérifié sur des prélèvements de sang circulant), allant dans le même sens.   L’étude HOLMBRAVE C’est basé sur les constatations ci-dessus que l’étude HOLMBRAVE, NCT05705791, a été conçue. Cette Investigator-initiated study de phase II, multicentrique, a pour objectif d’évaluer l’efficacité et la tolérance de l’ajout d’une radioembolisation à l’holmium-166 (Quirem Spheres, Terumo) à la combinaison atézolizumab-bévacizumab (A+B) pour des patients avec un CHC non résécable à un stade avancé. Les patients avec une fonction hépatique conservée et un CHC prouvé histologiquement, bénéficieront d’une 166Ho-SIRT entre le 1er et le 2e cycle d’A+B, en 1re ligne thérapeutique. L’hypothèse alternative de positivité de l’étude est fixée à un taux de réponse objective de 50 % à 6 mois. Au total, 35 patients seront inclus dans 5 centres en deux étapes (Simon’s 2 stage design). L’inclusion définitive du patient dans l’essai aura lieu après les work-up (phase de simulation) permettant de vérifier la faisabilité de la SIRT dans de bonnes conditions. Un ambitieux volet translationnel est adossé à cet essai, visant à mieux comprendre le mécanisme d’action et l’impact sur l’immunité de la radioembolisation. Des facteurs pronostiques et prédictifs seront investigués afin de permettre une meilleure sélection dans le futur des patients pour ces thérapeutiques. L’étude a commencé et les premiers patients traités… Les premiers résultats sont attendus fin 2024. Figure. Schéma de l’étude HOLMBRAVE.