Quelle drogue pour la chimio-embolisation du CHC ?

Doxorubicine dans le CHC : largement adoptée malgré des données obsolètes et jamais reproduites ! La première façon de sélectionner le médicament optimal pour la TACE du CHC est d’utiliser un médicament qui a montré une efficacité clinique significative par administration intraveineuse. Si ce médicament a un taux élevé d’extraction hépatique, il peut être un bon candidat pour la TACE. Les données en faveur de la doxorubicine dans le CHC proviennent uniquement de deux études très anciennes : la première était une étude de phase II menée en 1975(2) où 14 patients atteints de CHC ont été traités par doxorubicine IV. Une réponse tumorale a été documentée chez 11 des 14 patients, dont trois présentaient une réponse complète. Il est important de noter qu’à cette époque, seule l’échographie était disponible pour évaluer la réponse tumorale, etc. La seconde est une série de cas, publiée en 1978, qui rapportait 32 % de réponse clinique après traitement IV par 60 mg/m² de doxorubicine. À noter que les résultats prometteurs rapportés dans ces études des années 1970 n’ont jamais été reproduits jusqu’à présent. Un seul essai randomisé a montré un bénéfice de la doxorubicine systémique (par rapport au nolatrexed)(3), tandis que tous les autres étaient négatifs(4-6). Dans un essai randomisé de phase III très récent, Abou-Alfa et coll. ont reconnu que la doxorubicine n’a pas de rôle en tant que thérapie systémique pour les patients atteints de CHC avancé(7), en accord avec les résultats cliniques observés dans le CHC au cours des 40 dernières années. Nulle part la doxorubicine n’est utilisée comme traitement systémique pour le CHC. Malgré une justification pauvre pour la doxorubicine, l’essai randomisé publié par Llovet et coll. dans The Lancet en 2002(8) a démontré que la TACE (avec doxorubicine) améliorait la survie par rapport aux soins de support (seul « traitement » disponible à l’époque). Dans cette étude, la randomisation a été effectuée entre trois groupes (TACE, meilleurs soins de soutien et embolisation seule). L’essai a été arrêté prématurément car la TACE s’est avérée supérieure aux soins de support, empêchant malheureusement toute comparaison entre la TACE (avec doxorubicine) et l’embolisation seule. La même année, Lo et coll.(9) ont également rapporté un bénéfice en termes de survie avec la TACE mais en utilisant du cisplatine (et non de la doxorubicine, etc.). Sur la base de ces deux essais randomisés, la TACE a été recommandée comme traitement de première ligne pour les patients atteints de CHC BCLC B. L’adoption généralisée de la doxorubicine pour la TACE est certainement due à son bon profil de sécurité (bien qu’aucune phase I n’ait jamais été menée), à son faible coût, aux résultats positifs (par rapport aux soins de support, etc.) dans l’étude de Llovet et coll., et aux données prometteuses des études initiales malgré les fortes limitations précédemment mentionnées. Un essai randomisé de phase II (encore publié par le groupe d’Abou-Alfa), paru dans le Journal of Clinical Oncology en 2016, a réouvert le débat en ne montrant aucune différence en termes de réponse et de survie entre la TACE avec billes chargées en doxorubicine et l’embolisation seule(10). Cela a conduit les auteurs à conclure que « ces résultats remettent en question l’utilisation de billes chargées à la doxorubicine pour la chimio-embolisation du CHC ». Dans cette étude, le même agent d’embolisation (particules) a été injecté dans les deux bras et seul l’usage de la doxorubicine différait. L’efficacité de la doxorubicine était donc sérieusement remise en question ! En 2013, un essai randomisé a été rapporté chez 365 patients et a montré qu’un régime de TACE avec 3 drogues (lobaplatine, épirubicine et mitomycine C) était associé à un bénéfice en termes de survie globale par rapport à la TACE avec une seule drogue (épirubicine)(11). De plus, cet essai a mis en évidence que la chimiolipiodolisation avec 3 drogues (c’est-àdire l’injection intra-artérielle de drogues émulsionnées avec du lipiodol sans aucun agent embolisant) fournissait des résultats similaires à ceux de la TACE avec 3 drogues, suggérant ainsi que l’embolisation n’est pas obligatoire pour traiter efficacement le CHC par voie intra-artérielle. De même, trois autres essais randomisés n’ont pas montré de différences de survie entre la chimiolipiodolisation et la TACE chez les patients atteints de CHC non résécable(12-14). Par conséquent, les mécanismes par lesquels la TACE améliore la survie des patients restent à clarifier et il convient d’éviter tout dogmatisme concernant la contribution relative des drogues ou des agents d’embolisation en ce qui concerne l’efficacité antitumorale.   Construire le rationnel de la « meilleure » drogue pour la TACE du CHC : l’exemple de l’idarubicine L’absence de données robustes sur l’efficacité des médicaments dans le CHC a conduit à réaliser en 2011 une étude de cytotoxicité pour tester 11 médicaments contre trois lignées cellulaires de CHC(15), dans le but de sélectionner le plus efficace pour l’utilisation clinique. Il est bien connu que la procédure de TACE varie considérablement d’un centre à l’autre et entre les radiologues interventionnels, en particulier concernant les drogues, les doses, le type de chimioembolisation (cTACE ou DEB-TACE) et les agents embolisants(16,17). En testant directement les médicaments sur les cellules de CHC, l’efficacité propre du médicament a été réellement capturée sans aucun facteur de confusion. L’étude de criblage in vitro a démontré que l’anthracycline idarubicine était le médicament le plus cytotoxique, loin devant les autres agents, y compris la doxorubicine(15). La plus grande cytotoxicité de l’idarubicine sur les cellules de CHC avait deux explications principales (figure 1) : – sa nature hautement lipophile entraînant une pénétration accrue du médicament à travers la double couche lipidique des membranes des cellules tumorales(18,19) ; – et sa capacité à surmonter le système de résistance multidrogues(20), constitué de pompes membranaires capables de faire sortir les drogues hors des cellules tumorales. Ce système est typiquement observé dans le CHC(21). Figure 1. Schéma illustrant les 2 mécanismes expliquant l’efficacité supérieure de l’idarubicine par rapport à la doxorubicine (plus grande lipophilie permettant une meilleure pénétration cellulaire, et capacité à surmonter le mécanisme de résistance multidrogue [MDR]).   Un profil de sécurité excellent et une efficacité clinique prometteuse des billes chargées en idarubicine ont été rapportés dans des études de phase I et II lors de l’utilisation de 10 mg d’idarubicine(22,23). En raison de la faible lipophilie de la doxorubicine, les émulsions de doxorubicinelipiodol sont très instables(19,24), expliquant ainsi la diffusion systémique rapide de la doxorubicine et l’absence d’avantage pharmacocinétique (PK) de la doxorubicinelipiodol par rapport à la doxorubicine intra-artérielle(25,26). Ceci explique pourquoi les études PK n’ont révélé aucune différence en termes de concentration maximale (Cmax) de doxorubicine dans le plasma, que celle-ci soit injectée par voie intraveineuse ou intra-artérielle, avec ou sans lipiodol(25,26). À l’inverse, et en raison de la lipophilie plus élevée de l’idarubicine par rapport à la doxorubicine, l’émulsion idarubicine-lipiodol est extrêmement stable(19). Par conséquent, l’idarubicine peut tirer parti de la propriété de vectorisation tumorale du lipiodol(27), avec un profil PK favorable(15,19). Le profil de sécurité et les premières données sur l’efficacité clinique de la cTACE utilisant l’idarubicine ont ensuite été publiés(28). Sur la base de sa forte cytotoxicité sur les cellules de CHC(15), d’un taux élevé d’extraction hépatique (40 % de la dose injectée distribuée dans le foie) et d’une lipophilie élevée conduisant à des émulsions stables avec le lipiodol(19), le concept de chimiolipiodolisation a été revisité à travers la conduite de l’essai de phase I avec escalade de dose LIDA-B(29). Il a été supposé que l’idarubicine mélangée au lipiodol pourrait être administrée selon un régime « oncologique », c’est-à-dire toutes les 2 à 3 semaines pour limiter le phénomène de repopulation tumorale qui se produit entre les séances de TACE. En effet, l’embolisation, qui fait essentiellement partie de la TACE, impose l’administration de séances de TACE toutes les 4 à 8 semaines pour maintenir une tolérance acceptable pour le patient. L’injection d’une émulsion lipiodol-idarubicine pourrait donc être à la fois efficace et sûre par rapport à la TACE, étant donné l’absence d’embolisation(29). L’essai de phase I LIDA-B a rapporté une dose maximale tolérée d’idarubicine atteignant 20 mg, un taux de réponse objective de 29 % et des données de urvie encourageantes. L’essai de phase II multicentrique LIDA-B est actuellement en cours en France afin d’explorer si l’idarubicine-lipiodol peut fournir un contrôle tumoral et maintenir la TACE comme traitement de deuxième ligne en cas de progression tumorale. Les résultats devraient être communiqués en 2024.