Cryothérapie : un atout incontournable pour la radiologie interventionnelle - Des perspectives très prometteuses à venir

Dans ce nouveau scénario, une thérapie percutanée a joué un vrai rôle de « game-changer » : la cryothérapie. Grâce à la congélation, la cryothérapie permet d’obtenir une destruction ciblée des tumeurs. Cette technologie était déjà connue et utilisée dans le domaine médical depuis longtemps ; néanmoins, la miniaturisation du calibre des aiguilles de cryothérapie (15-17G) a permis leur utilisation percutanée dans les salles de radiologie interventionnelle(1). Plusieurs sociétés commercialisent sur le marché des systèmes de cryothérapie avec des gammes d’aiguilles et de consoles différentes. Néanmoins, les systèmes avec lesquels nous avons le plus d’expérience en Europe sont ICEfx, Visual-Ice et Visual-Ice MRI de la société Boston Scientific (figure 1). Ces consoles sont le fruit de l’évolution des premières machines de cryothérapie (Galil Medical) utilisées en percutanée à partir des années 2000. Une large gamme d’aguilles (figure 2) est disponible avec ces consoles. Ceci permet la création de glaçons de morphologies rondes ou ovalaires et de tailles variables (grand diamètre de glaçon variable de 2-2,5 à 4,5-5 cm). Grâce à cela, le glaçon peut être adapté selon la taille et la morphologie de la lésion cible. Depuis son adoption dans les années 2000, la cryothérapie percutanée a énormément gagné en popularité grâce à ses nombreux avantages techniques et cliniques (tableau). Aujourd’hui, elle représente un atout majeur pour les radiologues interventionnels dans la prise en charge de nombreuses pathologies tumorales. À l’heure actuelle et après la publication d’une littérature florissante sur le sujet, la cryothérapie est devenue incontournable dans le traitement des tumeurs localisées du rein, des tumeurs osseuses (métastases osseuses ; ostéome osteoïde et ostéoblastome ; et d’autres tumeurs primitives de l’os avec comportement bénin ou localement agressif), des tumeurs desmoïdes sporadiques extra-abdominales et des tumeurs des tissus mous. D’autre part, elle peut jouer un rôle important – même si sa place n’a pas encore été aussi bien définie que pour les scénarios cliniques précédemment mentionnés – dans la destruction des métastases ganglionnaires et pulmonaires, des tumeurs de la prostate et d’autres scénarios encore en devenir, comme les tumeurs primitives tête-cou récidivantes après résection chirurgicale et radiothérapie. Enfin, il faudra aussi noter que plusieurs essais cliniques sont en cours, notamment pour évaluer la capacité de la cryothérapie à maximiser les effets antitumoraux des nouvelles molécules d’immunothérapie. En fonction des résultats de ces études, de nombreuses nouvelles indications thérapeutiques pourront arriver dans le cadre des traitements multimodaux des cancers métastatiques. Un rôle incontournable dans le cancer du rein En ce qui concerne le cancer du rein, la cryothérapie percutanée (et dans une moindre mesure la radiofréquence) a déso mais acquis un rôle incontournable pour le traitement des petites tumeurs primitives (T1a ; 4 cm). Dans une étude récemment publiée, Xing et coll.(2) ont rapporté les résultats oncologiques chez des patients atteints d’un cancer du rein T1a. Ils ont été traités par néphrectomie partielle (NP ; 2 820 patients), néphrectomie radicale (NR ; 4 522 patients), thermoablation (TA ; 898 patients) ou surveillance active (SA ; 1 978 patients). Les données analysées ont été obtenues au travers d’une révision de la base de données « Surveillance, Epidemiology, and End Results Program (SEER) » disponible aux États-Unis. La période d’étude était étendue entre 2002 et 2011. Les populations ont été appariées 1:1 pour chaque paire de groupes de traitement sur la base de 17 co-variables (âge, sexe, race, indice de comorbidité de Charlson, maladie cardiovasculaire, hypertension, diabète, maladie rénale modérée ou sévère, statut socio-économique, état civil, région, localisation urbaine ou rurale, taille de la tumeur, caractéristiques histologiques, grade de Fuhrman, année de diagnostic et durée du suivi). Le taux de survie spécifique au cancer à 9 ans était de 96,4 % vs 96,3 % pour NPvsTA (p = 0,07) et 96,1 % vs 96,0 % pour NR vs TA (p = 0,14). Le taux de survie spécifique au cancer et de survie globale à 9 ans était significativement plus faible pour le groupe SA par rapport au groupe TA (95,4 % vs 96,8 % ; 84,1 vs 91,8 % respectivement). À noter que par rapport à la TA, la chirurgie entraînait une morbidité rénale et cardiovasculaire accrue jusqu’à 1 an après l’intervention. Par ailleurs, Morkos et coll.(3) ont évalué de manière prospective les résultats oncologiques à 10 ans de la cryothérapie percutanée pour le cancer du rein de stade I dans une population présentant un cancer du rein unique, sporadique, prouvé par biopsie. Les résultats obtenus dans cette population ont été comparés à ceux de cohortes de patients appariées ayant reçu une NP ou une NR (les cohortes NP ou NR ont été obtenues à travers la révision de la base de données nationale américaine sur le cancer). Les objectifs de cette analyse secondaire étaient de comparer les résultats oncologiques de la cryothérapie à ceux de la NP et de la NR, mais aussi de déterminer la fonction rénale à long terme et le risque de maladie métachrone. Cent trente-quatre patients (46 % d’hommes par âge médiane de 68 ans) présentant un cancer du rein sporadique de taille médiane de 2,8 cm ont été inclus. Après cryothérapie, la survie globale était de 86 % et 72 %, la survie sans récidive atteignait 85 % et 69 % (meilleure par rapport à la chirurgie) et la survie tumorale spécifique était de 94 % à 5 ans et 10 ans (similaire à la chirurgie). Le risque d’hémodialyse à 10 ans après cryothérapie était de 2,3 % et le risque de cancer du rein métachrone était de 6 %. L’analyse du score de comorbidité combiné de Charlson-Deyo a montré une diminution de la survie globale avec l’augmentation de l’indice de comorbidité. Néanmoins, la cohorte des patients ayant reçu la cryothérapie a obtenu de meilleurs résultats que les sous-groupes appariés RN et PN dans toutes les catégories du score de comorbidité combiné de Charlson-Deyo. Les auteurs ont pu conclure que la cryothérapie percutanée donne une survie spécifique au cancer à 10 ans de 94 % qui est équivalente à celle rapportée par la NP ou la NR. La probabilité de survie globale à 5 ans et 10 ans après cryothérapie percutanée est plus longue qu’avec une NP ou NR, en particulier pour les patients à plus haut risque (score de comorbidité combiné Charlson/Deyo ≥ 2). D’autre part, une métaanalyse incluant 32 études observationnelles et une randomisée (74 946 patients au total) visant à comparer les résultats oncologiques chez les patients subissant une TA ou une NP pour des tumeurs rénales T1a ou T1b ( 4 cm), a récemment été publiée(4). Il a été démontré que les patients du groupe TA étaient significativement plus âgés que les patients du groupe NP (MD 5,70). Chez les patients T1a, le groupe TA avait une survie globale significativement inférieure (HR 1,64). La survie sans récidive locale était similaire à celle de la NP chez les patients suivis depuis plus de 5 ans (HR 1,54). Par rapport aux patients traités par NP, les patients traités par TA avaient des survies spécifiques au cancer, sans métastase et sans maladie, similaires à celles obtenues après une NP ; beaucoup moins de complications postopératoires (RR 0,72) ; et un déclin plus faible du débit de filtration glomérulaire estimé après l’opération (MD -7,42). Les preuves se contredisent chez les patients T1b pour les résultats oncologiques. Au vu de toutes ces données, nous pouvons conclure que sur le long terme (5 ans), la cryothérapie des tumeurs rénales T1a assure les mêmes résultats oncologiques que la NP, notamment en ce qui concerne la survie spécifique au cancer et la survie sans récidive locale. Nous pouvons également affirmer qu’après une cryothérapie, les taux de complications sont significativement réduits et la préservation néphrotique est meilleure qu’après une néphrectomie. Par conséquent, la cryothérapie est actuellement particulièrement recommandée chez les patients avec des tumeurs multiples ou récidivantes dans le cadre de syndromes familiaux, ou chez les patients avec un rein unique, ainsi que chez ceux présentant des récidives tumorales après résection chirurgicale(5) (figure 3). Il faut noter que toutes ces données ont été obtenues au travers d’études rétrospectives ou par appariement des populations, ce qui dénote le manque d’études prospectives comparatives entre la cryothérapie et la NP. Néanmoins, la quantité des données récoltées sur les deux dernières décennies est désormais telle que nous pouvons affirmer sans trop de doutes que la cryothérapie n’est pas inférieure à la NP d’un point de vue carcinologique. Actuellement, les principales recommandations onco-urologiques conseillent la cryothérapie essentiellement pour les petites tumeurs sporadiques du rein (3-4 cm) chez les patients non chirurgicaux (à cause de l'âge, des comorbidités ou d'une fonctionnalité rénale précaire). Au vu des résultats cliniques des vingt dernières années, une évolution significative de ces recommandations est à envisager d'ici peu. Une prise en charge des métastases osseuses douloureuses Le rôle de la cryothérapie dans la prise en charge des métastases osseuses douloureuses afin de contrôler la douleur également bien reconnu. Callstrom et coll.(7) ont traité 69 métastases osseuses (4,8 cm de taille moyenne) chez 61 patients présentant une douleur importante (> 4/10 de sévérité sur 24 h). Le score moyen de la douleur est passé de 7,1/10 avant l’ablation à 5,1/10 après 1 semaine, puis 4/10 après 4 semaines et 1,4/10 après 24 semaines. Au total, 83 % des patients ont rapporté une réduction de prise de médicaments opioïdes. Une complication majeure (ostéomyélite au site traité) a été rapportée. Au vue de ces données, nous pouvons conclure que la cryothérapie est efficace dans la prise en charge des métastases osseuses douloureuses (figure 4) et permet une réduction de la consommation d’analgésiques. Des résultats à très fort potentiel ont également été rapportés pour la cryothérapie des métastases osseuses avec une intention curative (c’est-à-dire la destruction complète de la métastase) et cela pour des patients oligométastatiques ou en oligo-progression. Autrusseau et coll.(8) ont déterminé les résultats oncologiques et le profil de sécurité de la cryothérapie percutanée dans la prise en charge des métastases osseuses extra-spinales traitées avec intention curative dans un contexte de cancer de la thyroïde. Seize patients consécutifs (8 hommes, âge moyen 61 ans), oligo-métastatiques, présentant 18 métastases osseuses (taille médiane 19 mm) ont été inclus. Treize patients (81 %) étaient résistants au traitement par radio-iode. Le suivi médian était de 68 mois et au cours du suivi, 3 tumeurs sur 17 (17,6 %) ont présenté une progression locale à 7, 13 et 27 mois. Par conséquent, les survies sans progression locale à 1, 2, 3, 4 et 5 ans étaient respectivement de 93,3 %, 84,6 %, 76,9 %, 75,0 % et 72,7 %. Deux des 16 patients (12,5 %) sont décédés au cours du suivi à 43 et 88 mois. Le taux d’événements indésirables majeurs était de 5,5 % (1/18) avec une fracture secondaire de l’acromion. Parallèlement, Cazzato et coll.(9) ont reporté un taux de contrôle tumoral local de 82,1 % après 2 ans de suivi moyen des cryothérapies sur métastases osseuses rachidiennes réalisées avec intention curative chez des patients oligo-métastatiques ou avec oligo-progression. Mis à part le but curatif ou palliatif, un des avantages majeurs de la cryothérapie dans le cadre de la destruction percutanée des métastases osseuses est la possibilité de consolider l’os par cimentoplastie et/ou ostéosynthèse par vissage dans la même séance opératoire, permettant ainsi de prévenir toute fracture secondaire (figure 5). Cette pratique donne un taux de fractures secondaires significativement mineur par rapport à la radiothérapie (< 2 % avec cryothérapie vs 6-22 % avec radiothérapie selon les différents types de technique utilisée)(10). Pour des petites lésions tumorales osseuses bénignes La cryothérapie est également utilisée pour détruire des petites lésions tumorales osseuses bénignes, fréquemment d’aspect ostéosclérotique, telles que l’ostéome ostéoïde et l’ostéoblastome. Cela est rendu possible grâce à la capacité du glaçon à traverser la corticale et la sclérose osseuses(11). L’utilisation dans d’autres contextes cliniques plus rares (kystes osseux anévrismaux, tumeurs géantes cellulaires, etc.) reste encore sporadique. Malgré tout, nous pouvons supposer une efficacité oncologique similaire à celle observée avec les ostéomes ostéoïdes et les ostéoblastomes. Indication dans le domaine ostéoarticulaire Enfin, une indication de la cryothérapie dans le domaine ostéoarticulaire émerge dans le traitement des tumeurs desmoïdes sporadiques à localisation extra- abdominale chez des patients symptomatiques ou avec progression tumorale après échec d'au moins deux lignes de thérapies systémiques différentes (figure 6). Dans ce contexte l’étude prospective multicentrique, non randomisée, CRYODESMO-01(12) a montré un taux de non-progression de la maladie à 12 mois de 86 % après cryothérapie des tumeurs desmoïdes extra-abdominales symptomatiques ou en progression, dans une population de 50 patients (78 % de femmes ; âge moyen 41 ans). Néanmoins, une toxicité de grade 1 et 2 était survenue chez 32,8 % et 44,5 % des patients, et de grade 3-4 chez 22 % des patients. En revanche, la cryothérapie a amélioré de manière significative l’état fonctionnel et les scores de douleur. Dans une récente révision de la littérature, Cazzato et coll.(13) ont évoqué l’hypothèse d’une prise en charge précoce des tumeurs desmoïdes de taille relativement petite (idéalement < 4-6 cm contre le 8- 9 cm dans les études les plus récentes) afin d’essayer de réduire le taux de complications à travers une réduction de la taille du glaçon. Le traitement d’une tumeur desmoïde de taille plus petite, pourrait même améliorer le taux de contrôle tumoral local. Cette idée est à la base de l’étude multicentrique française CRYODESMO 2 qui démarrera d’ici peu et vise à randomiser en première intention les patients avec tumeurs desmoïdes sporadiques, extra-abdominales, symptomatiques avec la cryothérapie ou des thérapies systémiques. Si les résultats de cette nouvelle étude confirmaient la non-infériorité de la cryothérapie en première ligne par rapport aux thérapies systémiques, la cryothérapie pourrait devenir un traitement de référence. À noter, que la société européenne d’oncologie médicale (ESMO) a déjà reconnu la cryothérapie dans ses recommandations sur la prise en charge des tumeurs desmoïdes sporadiques(14). Depuis peu, une nouvelle indication dans le domaine des tissus mous est traitée par cryothérapie : les métastases ganglionnaires. Les résultats à 3 ans en termes de contrôle locale s'élèvent à 94,3 %(15). Autres domaines d’application en cours d’évaluation Actuellement, le rôle de la cryothérapie reste encore un peu controversé dans la prise en charge des cancers de la prostate (cryothérapie « whole-gland » vs cryothérapie focale de la lésion index ; traitement en première intention vs traitement de rattrapage des récidives tumorales après radiothérapie ; guidage par ultrasons vs guidage par IRM). Pour cette raison, ce type de traitement reste actuellement conseillé seulement dans le cadre des essais cliniques(16). La cryothérapie reste aussi un traitement de niche dans le cadre de la destruction tumorale percutanée des métastases pulmonaires, malgré une étude prospective récemment publiée montrant à 3 et 5 ans des taux de contrôle tumoral de 87,9 % et 79,2 % (par tumeur) et de 83,3 % et 75,0 % (par patient) respectivement(17). Une autre indication commence à être étudiée de très près : la cryothérapie des tumeurs tête-cou. À ce propos, Cebula et coll.(18) ont traité par cryothérapie sous guidage IRM six patients avec glioblastome récidivant. Dans leur série, ils n’ont pas noté de complications majeures et les taux médians de survie sans progression tumorale et de survie globale après cryothérapie étaient respectivement de 7,5 mois (50 % à 6 mois) et de 9 mois (80 % à 6 mois). Pareillement, Schwartz et coll.(19) ont traité par cryothérapie 11 patients avec récidive locale d’une tumeur tête-cou après résection chirurgicale et radiothérapie. Le taux de contrôle tumoral local était de 45,4 % (suivi moyen 11,7 mois) et le taux de complications majeures a été de 12,5 % (2/16 séances interventionnelles). Ces données préliminaires laissent entrevoir un intérêt majeur de la cryothérapie dans la prise en charge des récidives tumorales tête-cou, car cela permettrait de proposer un projet thérapeutique potentiellement curatif chez des patients pratiquement destinés à des traitements palliatifs. Il faudra enfin noter qu’un rôle antitumoral immuno-médié a été évoqué pour la cryothérapie. Actuellement, plusieurs essais cliniques sont en cours afin de comprendre si la combinaison cryothérapie-immunothérapie (« immuno check-points inhibitors ») pourrait améliorer les résultats oncologiques en termes de survie globale, survie sans progression et survie spécifique au cancer dans plusieurs contextes oncologiques, tels que le cancer du sein (NCT04249167), le cancer du poumon (NCT04339218), le mélanome (NCT03949153), ou le mésothéliome (NCT05071014).   Roberto Luigi CAZZATO*,** , Julien GARNON* , Afshin GANGI*,*** *Département de radiologie interventionnelle, CHU de Strasbourg **Département d'oncologie médicale, Institut de cancérologie Strasbourg Europe (ICANS), Strasbourg ***School of Biomedical Engineering and Imaging Sciences, King's College London, London, WC2R 2LS (United Kingdom)