Leucémie lymphoïde chronique : que retenir des nouvelles recommandations 2025 ?

Les recommandations 2023 du FILO sur la prise en charge de la LLC avaient déjà été marquées par l’obsolescence programmée de l’immunochimiothérapie (ICT), la disparition de la notion d’éligibilité à la cytarabine, ainsi que par l’arrivée des associations à durée fixe (sans chimiothérapie) et du zanubrutinib (quelques mois avant son remboursement). En rechute, la notion de patients « double réfractaires » faisait également son apparition. Cette année, il s’agit pour la première fois de recommandations FILO/LYSA, qui devraient être publiées avant la fin de l’année 2025. Des recommandations sur la prise en charge d’une transformation de Richter ont également été émises.   En première ligne : iBTK en continu en cas de mutation TP53 ou de caryotype complexe Intégrant de nombreux facteurs (liés au patient, à la maladie, au traitement…), « la prise en charge de la LLC est multidimensionnelle, souligne le Pr Anne Quinquenel (CHU de Reims) lors de sa présentation. Si le ‘fitness’ ne figure pas sur l’algorithme, c’est par nécessité de simplification mais cette notion est bien évidemment à prendre en compte ». Parmi les nouveautés, les recommandations préconisent en première ligne (figure 1) le recours aux inhibiteurs de la tyrosine kinase de Bruton (iBTK) covalents (ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib) en continu, non seulement en présence de mutation TP53 mais également en cas de caryotype hypercomplexe (≥ 5 anomalies). En cas de contre-indication aux iBTK, il est toujours possible de s’orienter vers l’association vénétoclax-obinituzumab (Obi-Ven). En l’absence d’anomalie de TP53 et/ou de caryotype complexe, la stratégie continue de dépendre du statut IGHV. En cas de mutation IGHV, « l’association vénétoclax-obinituzumab est clairement la référence, car la survie sans progression à long terme est excellente avec un profil de toxicité acceptable », détaille le Pr Quinquenel. Si ce traitement ne semble pas préférentiellement indiqué chez le patient (ex : antécédents infectieux sévères), il est possible de recourir à la combinaison ibrutinib-vénétoclax (I-Ven) ou à un iBTK covalent en continu. Chez les patients avec un statut IGHV non muté (sans mutation TP53, ni caryotype complexe), « les cinq options thérapeutiques remboursées sont toutes valables » (Obi-Ven, I-Ven, iBTK covalents), explique le Pr Quinquenel. Par contre, l’I-Ven ne doit être utilisé qu’en l’absence de comorbidité cardiovasculaire. Sur le choix des iBTK covalents en continu, la prescription d’ibrutinib en monothérapie devient marginale, au profit des iBTK covalents de deuxième génération (acalabrutinib, zanubrutinib) qui se révèlent moins cardiotoxiques. Quant à l’ICT, elle n’est plus recommandée en première ligne. Figure 1. Recommandations 2025 en première ligne de traitement de la LLC(1). © SFH 2025   Une stratégie distincte entre la première rechute et les récidives ultérieures Avant de retraiter par vénétoclax après Obi-Ven ou I-Ven, le consensus d’experts recommande un délai de trois ans (comme préconisé au niveau européen par l’ESMO), même s’il n’existe pas encore de données robustes disponibles à ce jour. Concernant la stratégie thérapeutique en rechute, ces nouvelles recommandations différencient la première rechute des récidives ultérieures. Après une première rechute (figure 2), l’algorithme distingue les rechutes post-ICT (Ven-rituximab [R] ou iBTK en continu, selon le statut IGHV et l’anomalie TP53), post-iBTK en continu (Ven-R chez les patients réfractaires ou intolérants, ou switch d’iBTK en cas d’intolérance), ainsi que post-O-Ven ou post-I-Ven (iBTK en continu, ou Ven-R si rechute > 3 ans). Figure 2. Recommandations thérapeutiques en première rechute de la LLC(1). © SFH 2025   Vers une nouvelle option thérapeutique chez les double-réfractaires En cas de rechutes ultérieures (figure 3), la nouveauté est le pirtobrutinib, un iBTK non covalent qui vient d’obtenir son AMM européenne chez les patients prétraités par iBTK. En effet, celui-ci a montré une amélioration significative de la survie sans progression versus idélalisib-R ou bendamustine-R (14 versus 8,7 mois, HR=0,54, p=0,0002), dans l’essai BRUIN CLL 321 mené chez des patients prétraités par iBTK. Ainsi, chez les patients non double-exposé, il convient de privilégier la classe thérapeutique à laquelle le patient n’a pas été exposé. Chez les patients double-exposés non double-réfractaires, un traitement à base d’iBTK ou de vénétoclax est envisageable en l’absence de mutation de résistance. Pour les sujets double-réfractaires, le pirtobrutinib (quand il sera disponible) représente une alternative thérapeutique intéressante. Sinon, il est possible de s’orienter vers un essai thérapeutique, ou l’idélalisib-R ou une allogreffe. Figure 3. Recommandations de traitement dans la LLC en deuxième rechute et récidives ultérieures(1). © SFH 2025