Stratégie et développement thérapeutique dans la leucémie myéloïde aiguë : quelles évolutions en 2025 ?

Les cinq premières décennies de recherche sur la leucémie aiguë myéloïde (LAM) ont été dominées par l'association cytarabine et anthracyclines, et des avancées thérapeutiques, telles que la transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques (HSCT), l’administration de la cytarabine à fortes doses, le développement des soins de support, et les thérapies ciblées dans les formes promyélocytaires. Mais ces dernières années ont marqué un tournant, avec la mise à disposition de plusieurs nouvelles molécules.   L’arrivée récente de multiples traitements novateurs Depuis 2017, douze agents thérapeutiques ont reçu une autorisation de mise sur le marché (AMM) aux États-Unis : le vénétoclax (inhibiteur de Bcl-2) ; le gemtuzumab ozogamicine (anticorps conjugué ciblant CD33) ; la midostaurine, le gilteritinib et le quizartinib (inhibiteurs de la tyrosine kinase de type FLT3), l'ivosidénib, l'olutasidénib et l'énasidenib (inhibiteurs des isocitrates déshydrogénases [IDH] 1 et 2) ; l'azacitidine orale ; le CPX351 (encapsulation liposomale de cytarabine et de daunorubicine) ; le glasdegib (inhibiteur de la voie Hedgehog) ; et plus récemment le révuménib (inhibiteur de Menin, homologué aux États-Unis en novembre 2024). La décitabine-cédazuridine orale, déjà approuvée aux États-Unis dans le syndrome myélodysplasique comme alternative bioéquivalente aux agents hypométhylants injectables, peut également être utilisée dans la LAM.   Un bouleversement de la stratégie thérapeutique Plusieurs thérapies ciblées, encore expérimentales il y a seulement 5 à 10 ans, font donc désormais partie de la prise en charge standard de première ligne et de rattrapage de la LAM. C’est notamment le cas du vénétoclax, des inhibiteurs de FLT3, du gemtuzumab ozogamicine, des inhibiteurs des IDH, et des agents hypométhylants oraux. « Grâce aux nouvelles modalités thérapeutiques existantes, nous pensons qu’il est possible d'améliorer les taux de guérison chez les patients jeunes et en bonne condition physique (fit) atteints de LAM, en associant des chimiothérapies intensives à des thérapies ciblées, plutôt qu'en se limitant au schéma conventionnel 7 + 3 », soulignent les auteurs. En revanche, des associations de faible intensité, avec des thérapies ciblées, offriraient de meilleures perspectives aux patients âgés ou fragiles (unfit).   Une recherche active et prometteuse Des thérapies ciblées novatrices sont actuellement à l'étude, notamment les inhibiteurs de Menin, les anticorps dirigés contre CD123, les thérapies cellulaires par cellules NK, les dégradeurs de MDM2, les inhibiteurs de RAS et d'autres approches innovantes. D’ailleurs, les premiers résultats s’annoncent prometteurs avec les inhibiteurs de Menin, les anticorps conjugués ciblant CD123, ainsi que d'autres anticorps dirigés contre CD123, CD33, ou divers biomarqueurs. L’aboutissement de ces recherches permettront à l’avenir de redéfinir les stratégies de prise en charge de la LAM, notamment en induction, consolidation, maintien et en péri- ou post-greffe allogénique (HSCT). Néanmoins, l'accélération du rythme de ces recherches nécessitera des méthodes statistiques innovantes : essais à un seul bras utilisant des inférences bayésiennes, comparaisons avec des bras contrôles pertinents (appariement par score de propension, groupes de contrôle synthétiques, données en vie réelle) et de nouveaux critères d’évaluation pour les résultats à long terme (obtention d'un statut MRD-négatif).