Diagnostic et traitement de la leucémie lymphoïde chronique en 2025 : que retenir des dernières avancées ?

Dans la LLC, la transformation leucémique est initiée par des altérations génomiques spécifiques, qui interfèrent avec la régulation de la prolifération et de l'apoptose des lymphocytes B.   Diagnostic et pronostic : quelles évolutions ? Le diagnostic repose sur les numérations sanguines, des frottis sanguins et un immunophénotypage des lymphocytes B circulants. Ces analyses permettent d’identifier une population de lymphocytes B clonaux, portant l'antigène CD5 et des biomarqueurs typiques de cette lignée cellulaire. D’après les résultats de l'examen clinique et des numérations sanguines, deux systèmes de classifications, Rai et Binet, permettent ensuite d’évaluer le pronostic de la maladie. Les marqueurs biologiques et génétiques sont également à prendre en compte. En effet, les délétions du bras court du chromosome 17 (del 17p) et/ou les mutations du gène TP53 sont de mauvais pronostic, le délai de progression sous thérapies ciblées étant généralement plus court. Pour identifier les différents groupes de patients à risque, l'indice pronostique international de la LLC (CLL-IPI) intègre des variables génétiques, biologiques et cliniques. Il conserve son importance à l'ère des agents ciblés, même si le pronostic global des patients atteints de LLC à haut risque s'est aujourd’hui amélioré.   Une stratégie thérapeutique intégrant les inhibiteurs de BTK La mise en place d’un traitement s’impose chez les patients atteints de LLC active, symptomatique, ou de stades avancés de Binet ou de Rai. De multiples options thérapeutiques existent aujourd’hui. En effet, il est possible d’envisager une association à durée fixe intégrant le vénétoclax (inhibiteur de Bcl-2), avec l’obinutuzumab (anti-CD20) ou l'ibrutinib (inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton [BTK]). Le choix peut également se porter vers une monothérapie en continu avec un inhibiteur de BTK (ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib). En cas de mutation TP53 ou délétion 17p, le traitement doit s’orienter vers un inhibiteur de BTK. En France, les recommandations FILO 2023, sur la stratégie thérapeutique dans la LLC, vont également dans ce sens. En termes de tolérance, la cardiotoxicité observée sous ibrutinib (arythmie, fibrillation atriale, insuffisance cardiaque, hypertension) est moindre avec l’acalabrutinib et le zanubrutinib (inhibiteurs de BTK de seconde génération, hautement sélectifs et irréversibles). En cas de rechute, le traitement initial peut être répété si l'intervalle sans traitement dépasse trois ans. Si la leucémie rechute plus tôt, le traitement doit être modifié en utilisant une autre alternative thérapeutique.   Des traitements novateurs pour relever les défis de demain Les associations à durée fixe ont aujourd’hui démontré leur efficacité, avec des rémissions profondes et durables. Elles se développent dans la prise en charge de la LLC car elles évitent l'émergence de résistances, permettent au patient un arrêt de traitement, et sont moins coûteuses. Le taux de guérison avec ces nouvelles associations thérapeutiques reste néanmoins inconnu. Mais le prochain défi concerne le traitement des patients double réfractaires aux inhibiteurs de BTK et de Bcl-2, qui doivent bénéficier d’essais thérapeutiques utilisant de nouvelles alternatives médicamenteuses. Ainsi, les recherches s’orientent vers de nouveaux traitements. Le pirtobrutinib (inhibiteur de BTK hautement sélectif, réversible et non covalent) est en développement (phase 1/2) et pourrait être approprié aux patients intolérants ou résistants aux inhibiteurs de BTK conventionnels. Plus expérimentales, d’autres alternatives thérapeutiques sont aux premiers stades de leur développement : les dégradeurs de BTK (NX-5948, BGB-16673 et NX-2127), les inhibiteurs de Bcl-2 et Mcl-1, les agents ciblant ROR1, les anticorps bispécifiques et les Bispecific T cell engagers (BITEs). Enfin, les cellules CAR-T sont une autre option thérapeutique à l’étude chez les patients double réfractaires.