LLC : évaluation de l’association acalabrutinib + vénétoclax ± obinutuzumab à durée fixe en 1re ligne

Dans l’essai AMPLIFY de phase 3, en ouvert, ont été inclus des patients âgés de 18 ans ou plus, ayant un score de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group compris entre 0 et 2 (échelle de 0 à 5, les valeurs plus élevées indiquant un handicap plus important) et ne présentant ni une délétion 17p ni une mutation TP53. Les patients ont été répartis aléatoirement selon un ratio 1:1:1 pour recevoir : – acalabrutinib-vénétoclax (acalabrutinib, cycles 1 à 14 ; vénétoclax, cycles 3 à 14) ; – acalabrutinib-vénétoclax-obinutuzumab (comme ci-dessus, plus obinutuzumab, cycles 2 à 7) ; – une chimio-immunothérapie, au choix de l’investigateur, avec fludarabine-cyclophosphamide-rituximab ou bendamustine-rituximab (cycles 1 à 6). Le critère d’évaluation principal était la survie sans progression (acalabrutinib-vénétoclax vs chimio-immunothérapie) dans la population en intention de traiter, évaluée par un comité de relecture indépendant en aveugle.   Les résultats ont été publiés dans le NEJM Au total, 867 patients ont été randomisés : – 291 ont reçu l’association acalabrutinib-vénétoclax ; – 286 l’association acalabrutinib-vénétoclax-obinutuzumab ; – 290 une chimio-immunothérapie (143 avec fludarabine-cyclophosphamide-rituximab et 147 avec bendamustine-rituximab). L’âge médian des patients était de 61 ans (26-86 ans), 64,5 % étaient des hommes et 58,6 % présentaient un IGHV non muté. La survie sans progression estimée à 36 mois, avec un suivi médian de 40,8 mois, était de : – 76,5 % avec acalabrutinib-vénétoclax ; – 83,1 % avec acalabrutinib-vénétoclax-obinutuzumab ; – 66,5 % avec la chimio-immunothérapie. Les hazard ratio pour la progression de la maladie ou le décès avec acalabrutinib-vénétoclax par rapport à la chimio-immunothérapie était de 0,65 (intervalle de confiance [IC] à 95 % : 0,49 à 0,87 ; p = 0,004) ; une différence significative a été objectivée entre le bras acalabrutinib-vénétoclax-obinutuzumab et le bras la chimio-immunothérapie (p < 0,001). La survie globale estimée à 36 mois était de : – 94,1 % avec acalabrutinib-vénétoclax ; – 87,7 % avec acalabrutinib-vénétoclax-obinutuzumab ; – 85,9 % avec la chimio-immunothérapie. La neutropénie, l’événement indésirable le plus fréquent de grade 3 ou plus, a été rapportée chez 32,3 %, 46,1 % et 43,2 % des patients des trois groupes, respectivement. Parmi les autres événements d'intérêt clinique, le syndrome de lyse tumorale, la fibrillation atriale (tous grades) et l'hypertension (grade ≥ 3) ont été rapportés chez : – 0,3 %, 0,7 % et 2,7 % des patients du groupe acalabrutinib-vénétoclax (AV) ; – 0,4 %, 2,1 % et 2,1 % des patients du groupe acalabrutinib-vénétoclax-obinutuzumab (AVO) ; – 3,1 %, 0,8 % et 0,8 % des patients du groupe fludarabine-cyclophosphamide-rituximab (FCR)/bendamustine-rituximab (BR). Les effets indésirables graves (EI graves) ont été observés chez 24,7 % des patients du groupe AV, 38,4 % du groupe AVO et 27,4 % du groupe FCR/BR. Le décès dû à la maladie à coronavirus de 2019 a été rapporté chez 10, 25 et 21 patients des trois groupes.   Conclusions Une analyse intermédiaire préspécifiée de l’étude AMPLIFY a été présentée lors de l’ASH de décembre 2024. L’association acalabrutinib-vénétoclax, avec ou sans obinutuzumab, a significativement prolongé la survie sans progression par rapport à la chimio-immunothérapie chez des patients en bonne condition physique atteints de LLC, naïfs de traitement.