ASH 2024 | Un nouveau CAR-T dans les SMP CALR muté

Les SMP se caractérisent par un microenvironnement tumoral riche en TGFβ et souvent marqué par une fibrose, compliquant l’efficacité des immunothérapies ciblées. Les traitements actuels ne ciblent pas spécifiquement les clones mutés. Dans environ un tiers des cas, ces maladies sont dues à une mutation de la calréticuline (CALR), qui active le récepteur de la thrombopoïétine (TpoR) et expose un néoantigène spécifique sur les cellules souches/progénitrices hématopoïétiques (HSPC) et les mégacaryocytes. De nouvelles approches, comme des anticorps bispécifiques et inhibiteurs dirigés contre les cellules CALRmut sont en cours d’évaluation clinique. Cette étude présente la validation préclinique d’une thérapie innovante utilisant des cellules CAR-T conçues pour cibler les cellules CALRmut. L’efficacité des CAR-T a été testée in vitro et in vivo. L’évaluation des capacités de destruction des cellules cibles et l’expression de TpoR ont été réalisées par cytométrie en flux. Des organoïdes de moelle osseuse humaine dérivés d’iPSC ont été co-engraftés avec des CAR-T et des cellules CD34+ issues de patients, avec ou sans facteurs immunorégulateurs présents dans les niches myélofibrotiques (TGFβ et Galectin-1). En milieu in vitro, les CAR-T ont montré une élimination robuste et sélective des lignées cellulaires humaines exprimant CALRmut à des niveaux faibles ou élevés. Dans des modèles murins xénogreffés avec des cellules AML CALRmut, les CAR-T ont significativement réduit la charge leucémique et amélioré la survie. Une infiltration efficace des CAR-T dans la moelle osseuse et une quasi-éradication des cellules leucémiques ont été observées. Sur des cellules CD34+ de patients atteints de SMP (incluant des échantillons primaires de patients porteurs de myélofibrose, thrombocytémie essentielle et LAM secondaires à un SMP), les CAR-T ont démontré une déplétion efficace (40 à > 90 %) avec une spécificité remarquable, sans destruction notable des échantillons JAK2V617F+ CALR sauvage (n = 4), soulignant leur spécificité. Une préactivation par des agonistes TpoR, en particulier l’eltrombopag, a augmenté l’expression de TpoR (> 50 %) et amélioré l’efficacité des CAR-T. Ces résultats ont été reproduit dans un modèle organoïde de moelle osseuse contenant des cellules primaires de patient SMP CALRmut, montrant que les CAR-T pouvant non seulement pénétrer la structure mais était également efficace dans l’élimination des clones CALRmut. Cette étude présente une thérapie CAR-T novatrice avec une capacité de ciblage puissant et sélectif SMP CALRmut. Les travaux soulignent également l’utilisation novatrice d’organoïdes humains pour évaluer des immunothérapies dans des environnements tissulaires pertinents. Ces résultats confirment l’intérêt d’une plateforme pour le développement préclinique de thérapies ciblées dans les cancers du sang. Fait intéressant, la capacité à moduler les CAR-T (sécrétion de cytokines, spécificité multiple des récepteurs, activation) en fait un outil thérapeutique privilégié.