ASH 2024 | LLA-B nouvellement diagnostiquée : les résultats positifs de l’ajout du blinatumomab à la chimiothérapie

L'étude AALL1731 (NCT03914625) est un essai de phase 3 randomisé visant à déterminer si l'ajout de 2 cycles non séquentiels de blinatumomab, un anticorps bispécifique engageant les cellules T (Bi-specific T cell engager, 15 mg/m²/jour en perfusion IV continue pendant 28 jours- blinatumomab se lie sélectivement au CD19 exprimé à la surface des cellules de lignée B et au CD3 exprimé à la surface des lymphocytes T), à la chimiothérapie améliore la survie sans maladie (DFS) chez les enfants atteints de LLA-B à risque standard (RS), selon le NCI présentant un risque moyen ou élevé de rechute.   Méthodologie L'étude AALL1731 a inclus des patients nouvellement diagnostiqués avec une LLA-B à risque standard (RS) selon le NCI (âgés de plus de 1 an et de moins de 10 ans, avec un nombre initial de globules blancs (GB) < 50 000/µL), sans réarrangement BCR::ABL1 et sans atteinte testiculaire ou maladie du SNC-3. Après une induction avec 3 médicaments, les patients ont été répartis en 3 groupes de risque en fonction de la génétique tumorale, du statut du SNC et de la maladie résiduelle minimale (MRD), définie par cytométrie de flux multiparamétrique (mpFC), dans le sang périphérique (SP) à J8 au début de l'induction et à la fin de l'induction (EOI pour end of induction) dans la moelle osseuse (MO). Les patients présentant une cytogénétique favorable [ETV6::RUNX1 ou double trisomie des chromosomes 4 et 10 (DT)], une MRD mpFC < 1 % dans le SP à J8 et une MRD mpFC < 0,01 % dans la MO à la fin de l'induction ont été classés comme RS-Favorable et ont reçu uniquement une chimiothérapie, sans randomisation, étant donné les excellents résultats connus. Les patients présentant une cytogénétique défavorable (iAMP21, réarrangement KMT2A, t(17;19), hypodiploïdie), une MRD mpFC à la fin de l'induction ≥ 0,1 % pour les DT et ≥ 0,01 % pour tous les autres, ou une cytogénétique neutre avec un statut SNC-2, ont été classés comme RS-Élevé. Tous les autres pts ont été considérés comme RS-Moyen (Avg). Les patients RS-Moyen (SR-Avg) ont été stratifiés en fonction de la maladie résiduelle minimale (MRD) détectée à la fin de l'induction (EOI) dans la moelle osseuse (MO) à l'aide du séquençage à haut débit (HTS) des loci des immunoglobulines. Ceux dont la MRD HTS à l'EOI était indétectable ont été assignés, sans randomisation, à une chimiothérapie d'intensité standard seule (Bras A). Tous les autres ont été randomisés entre le Bras A (chimiothérapie d'intensité standard seule) et le Bras B (chimiothérapie d'intensité standard plus 2 cycles de blinatumomab). Après l'induction, les patients RS-Élevé (SR-High) ont reçu une chimiothérapie renforcée basée sur le protocole BFM. Les patients RS-Élevé avec une MRD mpFC dans la BM à la fin de la consolidation < 0,1 % ont été randomisés entre une chimiothérapie seule (Bras C) ou une chimiothérapie plus 2 cycles de blinatumomab (Bras D). Les cycles de blinatumomab ont été insérés avant et après le traitement de maintenance intermédiaire I. Le recrutement prévu comprenait 2245 patients, avec un suivi minimum de 3 ans.   Résultats Le recrutement a commencé le 28 juin 2019. Lors de la première analyse intermédiaire planifiée de l'efficacité (données arrêtées au 30 juin 2024), 1440 (63 %) des 2245 patients SR-Moyen/SR-Élevé éligibles et évaluables avaient été randomisés. L'âge médian était de 4,3 ans [intervalle interquartile (IQR) : 2,8-6,4 ans] ; 52,6 % étaient des garçons, 26 % étaient hispaniques et 5 % étaient des Noirs non hispaniques. Le suivi médian était de 2,5 ans (IQR : 1,6-3,2 ans). Au total, 722 patients ont été randomisés dans les bras de contrôle A (418) et C (304), et 718 dans les bras blinatumomab B (417) et D (301). Dans les analyses en intention de traiter, la survie sans maladie (DFS) à 3 ans (± erreur standard) était de 96,0 ± 1,2 % pour les patients randomisés dans les bras blinatumomab contre 87,9±  2,1 % dans les bras de contrôle. À l'aide d'un test log-rank stratifié, l'ajout de blinatumomab a significativement amélioré la DFS [Hazard Ratio (HR) : 0,39, intervalle de confiance (IC) à 95 % : 0,24-0,64, p unilatéral < 0,0001], dépassant largement les critères d'arrêt d'efficacité intermédiaire pré-spécifiés, ce qui a conduit le comité de surveillance des données et de la sécurité du COG à recommander l'arrêt précoce de la randomisation. Chez les patients SR-Moyen, la DFS à 3 ans était de 97,5 ± 1,3 % pour le bras B (blinatumomab) contre 90,2 ± 2,3 % pour le bras A (contrôle) (HR : 0,33, IC 95 % : 0,15-0,69). Chez les patients SR-Élevé, la DFS à 3 ans était de 94,1 ± 2,5 % pour le bras D (blinatumomab) contre 84,8 ± 3,8 % pour le bras C (contrôle) (HR : 0,45, IC 95 % : 0,24-0,85). En tout, il y a eu 6 décès en rémission, tous chez des patients SR-Élevé (Bras C = 2, Bras D = 4), aucun pendant les cycles de blinatumomab. Parmi les 56 rechutes dans les bras contrôle, 10 étaient des rechutes isolées au SNC (iCNS), 34 isolées à la moelle osseuse (iMO) et 5 combinées SNC/moelle. Parmi les 19 rechutes dans les bras blinatumomab, 9 étaient iSNC, 9 iMO, et 1 combinée. Le blinatumomab a été bien toléré, avec 0,3 % des premiers cycles associés à un syndrome de libération de cytokines de grade ≥ 3 et 0,7 % associés à des crises convulsives.   Conclusions Pour les auteurs, cet essai clinique randomisé établit de manière définitive que l'ajout de blinatumomab à la chimiothérapie améliore significativement la DFS chez les enfants nouvellement diagnostiqués avec une LLA-B RS, à risque moyen ou élevé, atteignant des résultats similaires à ceux obtenus auparavant uniquement dans les sous-groupes à risque les plus favorables. L'ajout de blinatumomab représente une avancée majeure et constitue une nouvelle norme de traitement, avec des implications importantes pour les enfants atteints de LLA-B nouvellement diagnostiquée.