ASH 2024 | Lymphome folliculaire récidivant/réfractaire : l’association gagnante tafasitamab + lenalidomide + rituximab

Le lymphome folliculaire (LF) se caractérise par des épisodes de rémission et de rechute, les patients (pts) nécessitant plusieurs lignes de traitement (tx). Bien que la chimio-immunothérapie soit souvent utilisée en première intention, elle donne des durées de réponse plus courtes avec les lignes de traitement successives. Dans le cadre des rechutes/résistant (R/R), les approches d'immunothérapie sont privilégiées, mais il demeure un besoin d'améliorer la durabilité des réponses. Le lenalidomide (len) + rituximab (R) est approuvé après au moins une ligne de traitement antérieure et est fréquemment utilisé. Le tafasitamab (tafa), un anticorps monoclonal humanisé ciblant le CD19, induit une cytotoxicité directe et renforce les mécanismes immunitaires médiés par les cellules NK et les macrophages. Le tafa a été précédemment approuvé en combinaison avec le lenalidomide pour les lymphomes B diffus à grandes cellules (DLBCL) en rechute/résistant, sur la base de l'étude L-MIND. inMIND (NCT04680052) est un essai international de phase 3, en double aveugle, randomisé, contrôlé par placebo (pbo), multicentrique, évaluant l'efficacité et la sécurité de l'ajout de tafa au len + R chez les patients atteints de LF ou de lymphome de la zone marginale en rechute/résistant. Cet essai présenté à l’ASH a été conçu pour évaluer la survie sans progression (PFS) chez les patients atteints uniquement de LF.   Méthodes Des patients (pts) âgés de ≥18 ans, présentant un lymphome folliculaire (LF) CD19+ et CD20+ en rechute/résistance (grade 1-3A) et un score de performance ECOG ≤ 2, nécessitant un traitement après ≥ 1 ligne de thérapie systémique préalable, incluant un anticorps monoclonal anti-CD20, ont été randomisés dans un rapport 1:1 pour recevoir du tafasitamab (tafa) à la dose de 12 mg/kg en perfusion intraveineuse (iv) ou un placebo (pbo) les jours (J) 1, 8, 15 et 22 des cycles (C) 1-3 et J1 et J15 des C4-12, avec la posologie standard de lenalidomide (len) + rituximab (R) pendant jusqu'à douze cycles de 28 jours. L'objectif principal était la survie sans progression (PFS) évaluée par l'investigateur, avec une analyse prévue après 174 événements. Les objectifs secondaires incluaient le taux de rémission complète métabolique (PET-CR) chez les patients présentant un lymphome avide au FDG, la survie globale (OS), la PFS (évaluée par le comité de révision indépendant [IRC]), le taux de réponse objective (ORR), la durée de la réponse (DOR), la sécurité et le temps jusqu'à la prochaine thérapie (TTNT) (figure 1). Figure 1. © ASH 2024   Résultats 548 patients avec lymphome folliculaire (FL) ont été randomisés : tafa, n = 273 ; pbo, n = 275. Les caractéristiques démographiques de base étaient similaires entre les groupes : âge médian de 64 ans (plage, 31-88) ; 55 % d'hommes ; 79 % à risque intermédiaire ou élevé selon le FLIPI (index pronostique des lymphomes folliculaires) ; 83 % avec une charge tumorale élevée selon les critères GELF (Groupe d’études des lymphomes folliculaires). Le nombre médian de lignes de traitement antérieures était de 1 (plage, 1-10), 45 % avaient reçu ≥ 2 lignes de traitement antérieures, 32 % avaient présenté une progression de la maladie dans les 24 mois (POD24), et 43 % étaient réfractaires aux anticorps monoclonaux anti-CD20 antérieurs. À la date de la fin du recueil des données, les patients dans les groupes tafa et pbo avaient reçu une médiane de 12 et 11 cycles de traitement, respectivement, 19 % et 15 % étaient toujours en traitement, 81 % et 84 % avaient interrompu le traitement, principalement en raison de la fin du traitement (54 % et 43 %) ou de la progression de la maladie (11 % et 31 %), respectivement.  Avec un suivi médian de 14,1 mois, l'ajout de tafa à len+R a entraîné un risque significativement plus faible de progression, de rechute ou de décès par rapport au pbo (PFS médiane évaluée par l'investigateur, 22,4 mois contre 13,9 mois ; [HR] [IC 95 %], 0,43 [0,32, 0,58] ; p < 0,0001) (figure 2).  Ce bénéfice a été confirmé par l'évaluation par le comité indépendant de revision (IRC) (PFS médiane non atteinte [NA] avec tafa contre 16,0 mois avec pbo ; HR [IC 95 %], 0,41 [0,29, 0,56] ; p < 0,0001) (figure 3). Le bénéfice en termes de PFS avec tafa a été cohérent dans tous les sous-groupes présélectionnés analysés, y compris : les patients avec POD24, les patients réfractaires aux anticorps monoclonaux anti-CD20 antérieurs, les patients ayant reçu plusieurs lignes de traitement antérieures (figure 4). Le taux de CR en PET (49,4 % vs 39,8 % ; p = 0,029) et le taux de réponse objective (ORR) (83,5 % vs 72,4 % ; p = 0,0014) étaient plus élevés avec tafa qu'avec pbo. La durée de la réponse (DOR) a été améliorée avec tafa par rapport à pbo (médiane 21,2 mois contre 13,6 mois ; HR [IC 95 %], 0,47 [0,33, 0,68] ; p < 0,0001), tout comme le temps jusqu'à la prochaine thérapie (TTNT) (médiane NA vs 28,8 mois ; HR [IC 95 %], 0,45 [0,31, 0,64] ; p < 0,0001). Figure 2. © ASH 2024 Figure 3. © ASH 2024 Figure 4. © ASH 2024 Bien que les données sur la survie globale (OS) soient immatures, une tendance favorable dans le groupe tafa a été observée (HR [IC 95 %], 0,59 [0,31, 1,13]). Un taux similaire d'événements indésirables liés au traitement (TEAE) (99 % vs 99 %), d'événements indésirables de grade 3 ou 4 (71 % vs 69,5 %), et d'événements indésirables graves (36 % vs 32 %) a été observé avec tafa et pbo, respectivement. Les événements indésirables de grade 3 ou 4 les plus fréquents avec tafa par rapport au pbo étaient la neutropénie (40 % vs 38 %), la pneumonie (8 % vs 5 %), la thrombocytopénie (6 % vs 7 %), la diminution des neutrophiles (6 % vs 7 %), le COVID-19 (6 % vs 2 %), et la pneumonie liée au COVID-19 (5 % vs 1 %). Les TEAE ayant conduit à une interruption du traitement ont été rapportés par 11 % et 7 % des patients dans les bras tafa et pbo. Au total, 15 patients (5,5 %) dans le groupe tafa et 23 (8,5 %) dans le groupe pbo sont décédés pendant l'étude, dont 5 (2 %) vs 17 (6 %) en raison de la progression de la maladie et 6 (2 %) dans chaque groupe en raison d'événements indésirables fatals.   Conclusions L'ajout de tafa à len+R a entraîné une amélioration significative et cliniquement pertinente de la PFS, représentant une réduction de 57 % du risque de progression, de rechute ou de décès chez les patients atteints de lymphome folliculaire récidivant/réfractaire (R/R FL). Bien que les données sur la survie globale (OS) soient immatures, une tendance favorable à tafa a été observée. Le profil de sécurité était gérable et cohérent avec les toxicités attendues.