NIVO + IPI, une association gagnante dans les CCR métastatiques MSI-H ou dMMR en 1re ligne

Le cancer colorectal est le troisième cancer le plus fréquent et la deuxième cause de décès liés au cancer dans le monde, avec près d'un million de décès par an. Aux États-Unis, environ 16 % des patients atteints de cancer colorectal métastatique survivent 5 ans ou plus après le diagnostic, en excluant les autres causes de décès. Les défauts de réparation de l'ADN, pouvant être définis comme une instabilité microsatellitaire élevée (MSI-H) objectivée par PCR ou séquençage de nouvelle génération, ou comme une déficience du système de réparation des mésappariements (dMMR) par des tests immunohistochimiques, sont rapportés dans environ 4 à 7 % des cas de cancer colorectal métastatique. Ces patients ont des résultats médiocres sous chimiothérapie associée ou pas à des thérapies ciblées. Selon l’essai KEYNOTE-177, la survie sans progression est plus longue avec l’inhibiteur du récepteur de mort programmée 1 (PD-1), le pembrolizumab, qu’avec la chimiothérapie chez les patients non précédemment traités, atteints de cancer colorectal métastatique MSI-H ou dMMR. Cependant, 29 % des patients traités par pembrolizumab ont présenté une progression de la maladie comme meilleure réponse globale, et 48 % étaient vivants et sans progression de la maladie après 2 ans de suivi. L'association du nivolumab, anti-PD1, et de l'ipilimumab, anti-CTLA4, avait également montré un bénéfice clinique dans des études non randomisées sur le cancer colorectal métastatique MSI-H ou dMMR.   Méthodologie Dans cet essai de phase 3 en ouvert, The CheckMate 8HW, publié dans le NEJM(1), Thierry André et coll. ont réparti de manière aléatoire des patients atteints de cancer colorectal non résécable ou métastatique avec un statut MSI-H ou dMMR, pour recevoir, selon un ratio de 2:2:1, soit nivolumab plus ipilimumab, soit nivolumab seul, soit une chimiothérapie avec ou sans thérapies ciblées (mFOLFOX6 [folinic acid, fluorouracil, and oxaliplatin] or FOLFIRI [folinic acid, fluorouracil, and irinotecan] with or without bevacizumab or cetuximab). Les deux critères d’évaluation principaux, analysés chez des patients ayant un statut MSI-H ou dMMR confirmé centralement, étaient la survie sans progression avec nivolumab plus ipilimumab comparée à la chimiothérapie en première ligne, et la survie sans progression avec nivolumab plus ipilimumab comparée au nivolumab seul, quel que soit le traitement systémique antérieur pour la maladie métastatique. Lors de cette analyse intermédiaire préspécifiée, le premier critère principal (concernant nivolumab plus ipilimumab par rapport à la chimiothérapie) a été évalué. Les deux critères d'évaluation principaux, analysés chez des patients présentant un statut MSI-H ou dMMR confirmé par analyse centralisée, étaient la survie sans progression avec le nivolumab associé à l'ipilimumab par rapport à la chimiothérapie en tant que traitement de première ligne, et la survie sans progression avec le nivolumab associé à l'ipilimumab par rapport au nivolumab seul chez les patients, quel que soit leur traitement systémique antérieur pour une maladie métastatique. Lors de cette analyse intermédiaire préspécifiée, le premier critère principal (concernant le nivolumab associé à l'ipilimumab contre la chimiothérapie) a été évalué.   Résultats Un total de 303 patients n’ayant pas reçu de traitement systémique préalable pour une maladie métastatique ont été répartis de manière aléatoire pour recevoir soit le nivolumab associé à l’ipilimumab, soit une chimiothérapie ; parmi eux, 255 patients présentaient des tumeurs MSI-H ou dMMR confirmées centralement. Après un suivi médian de 31,5 mois (intervalle de 6,1 à 48,4 mois), les résultats de la survie sans progression (analyse principale) étaient significativement meilleurs avec le nivolumab associé à l’ipilimumab qu’avec la chimiothérapie (p < 0,001 pour la différence entre les groupes en termes de survie sans progression). La survie sans progression à 24 mois était de 72 % (intervalle de confiance [IC] à 95 %, 64 à 79) avec le nivolumab associé à l’ipilimumab, contre 14 % (IC à 95 %, 6 à 25) avec la chimiothérapie. À 24 mois, le temps moyen de survie restreinte était supérieur de 10,6 mois (IC à 95 %, 8,4 à 12,9) avec le nivolumab associé à l’ipilimumab par rapport à la chimiothérapie, ce qui concorde avec les résultats de l’analyse principale de la survie sans progression. Figure. Courbes de Kaplan-Meier montrent la survie sans progression avec l'association nivolumab plus ipilimumab comparée à la chimiothérapie, évaluée par un examen en aveugle chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique présentant une instabilité microsatellite élevée (MSI-H) ou une déficience du système de réparation des mésappariements (dMMR), avec un statut MSI-H ou dMMR confirmé centralement, et n’ayant pas reçu de traitement systémique antérieur pour la maladie métastatique (Panneau A), ainsi que dans l'ensemble de la population randomisée (Panneau B). Le critère statistique préspécifié pour démontrer la supériorité du nivolumab plus ipilimumab par rapport à la chimiothérapie lors de cette analyse intermédiaire était fixé à 0,0209 ; la valeur P obtenue dans l’analyse répondait à ce critère. © André T et al. N Engl J Med 2024 ; 391 : 2014-26.   Des événements indésirables liés au traitement de grade 3 ou 4 sont survenus chez 23 % des patients du groupe nivolumab + ipilimumab et chez 48 % des patients du groupe chimiothérapie. Les limites de cet essai citées dans la publication sont : - Le design de l'essai en ouvert a pu entraîner des biais dans le rapport des évaluations des traitements ; toutefois, ce biais potentiel a été atténué par l'utilisation d'une revue en aveugle pour le critère principal. La concordance élevée entre les résultats de la revue en aveugle et l'évaluation de la survie sans progression par les investigateurs suggère que le design en ouvert n'a pas influencé les évaluations de l'efficacité. - Ensuite, le faible nombre de patients dans certains sous-groupes préspécifiés a limité l'interprétation des données ; il convient de noter que le statut mutationnel de RAS n'était pas disponible pour 28 % des patients de cet essai. - Par ailleurs, la sous-représentation des patients noirs compromet la possibilité d'extrapoler les résultats à ce sous-groupe important. - Enfin, le pourcentage plus faible de patients du groupe chimiothérapie, comparé au groupe nivolumab-plus-ipilimumab, ayant complété les questionnaires, ainsi que la petite taille du groupe chimiothérapie, doivent être pris en compte lors de l'évaluation des résultats concernant la qualité de vie en lien avec la santé.   En conclusion La survie sans progression est plus longue avec le nivolumab associé à l'ipilimumab qu'avec la chimiothérapie chez les patients n'ayant pas reçu de traitement systémique préalable, donc en 1re ligne de traitement pour un cancer colorectal métastatique MSI-H ou dMMR. Les effets toxiques liés au traitement étaient cohérents avec les profils de sécurité établis pour chacun des médicaments pris individuellement, et aucune nouvelle préoccupation en matière de sécurité n'a été identifiée.