Léiomyosarcomes avancés : un changement de pratique thérapeutique annoncé

Les léiomyosarcomes constituent l’un des sous-groupes histologiques les plus courants des sarcomes des tissus mous ; ils prennent naissance dans les muscles lisses, notamment dans les muscles des membres ou de la paroi utérine. Les atteintes utérines sont fréquentes : elles représentent un tiers de ces sarcomes et sont souvent plus agressives. Quelle que soit leur localisation, lorsqu’ils sont diagnostiqués à un stade avancé ou métastatique, les léiomyosarcomes se révèlent malheureusement de mauvais pronostic. Identifier de nouvelles voies thérapeutiques dans les sarcomes est donc un véritable défi ; il est en effet difficile de recruter des cohortes suffisantes de patients pour mener des essais cliniques, du fait de la rareté de la maladie. Une équipe de Gustave-Roussy dirigée par le Dr Patricia Pautier, responsable du comité de cancérologie gynécologique de l’Institut, a relevé le défi et a mené une étude de phase 3 chez des patients atteints d’un léiomyosarcome métastatique ou non résécable, qui n’avaient pas reçu de chimiothérapie. La doxorubicine est en effet la chimiothérapie standard depuis des décennies dans cette situation clinique. P. Pautier a évalué le bénéfice de l’ajout de la trabectédine, molécule synthétisée à partir d’une éponge marine, à la doxorubicine suivi par un traitement de maintenance par la trabectédine seule. Dans cette étude, 150 patients, tous atteints d’un léiomyosarcome avancé (des tissus mous ou utérins) ou inopérable, ont été randomisés en deux groupes. Ceux inclus dans le premier groupe ont reçu six cycles de doxorubicine, soit le traitement de première ligne standard dans cette indication. Les patients inclus dans le second groupe ont reçu six cycles de doxorubicine couplée à de la trabectédine, suivi par un traitement de maintenance à base de trabectédine pour ceux dont la maladie ne progressait pas. La chirurgie était autorisée dans les deux groupes après les six cycles de chimiothérapie pour retirer la maladie résiduelle. Le critère d’évaluation principale était la survie sans progression de la maladie, et la survie globale était le critère d’évaluation secondaire.   La survie sans progression de la maladie doublée Les résultats publiés dans le New England Journal of Medicine(1) prouvent l’efficacité thérapeutique de la combinaison doxorubicine-trabectédine puis trabectédine en maintenance. La survie globale des patients ayant suivi ce schéma thérapeutique s’élève à 33 mois, contre 24 mois pour le groupe de patients ayant reçu 6 cycles de doxorubicine seule. Les résultats sont encore plus encourageants concernant la survie sans progression de la maladie. Elle passe de 6 mois dans le groupe doxorubicine seule, à 12 mois dans le groupe doxorubicine-trabectédine puis trabectédine en maintenance.  Déjà une étude de phase 2 promue également par Gustave Roussy, publiée dans The Lancet Oncology en 2015, avait montré des résultats thérapeutiques intéressants concernant l’association doxorubicine-trabectédine sur la survie des patients atteints d’un léiomyosarcome avancé. Figure 1. Médiane de survie globale. Figure 2. Doublement de la survie sans progression de la maladie. Ces résultats vont modifier la prise en charge à l’échelle mondiale de l’ensemble des patients atteints d’un léiomyosarcome avancé et ouvrent de nouvelles perspectives de recherche, notamment dans les liposarcomes, un autre sous-groupe histologique des sarcomes des tissus mous, dans lequel la trabectédine a déjà montré des signes d’efficacité thérapeutique, mais aussi dans les traitements adjuvants (donnés après la chirurgie d’une tumeur localisée). Ainsi, un nouvel essai de phase III européen mené par le Groupe Sarcome Français va débuter dans les léiomyosarcomes utérins à haut risque de récidive après chirurgie, qui comparera la surveillance seule à 4 cycles de chimiothérapie par doxorubicine-trabectédine.