EHA 2024 | Asciminib : vers une nouvelle option thérapeutique dans la leucémie myéloïde chronique nouvellement diagnostiquée ?

Les traitements standards par ITK ne permettent pas toujours d’obtenir une réponse optimale dans la LMC en phase chronique (LMC-PC) nouvellement diagnostiquée. De plus, leur utilisation à long terme est associée à des effets indésirables (EI) : insuffisance rénale, épanchement pleural, troubles gastro-intestinaux et cardiovasculaires. Il semblait donc nécessaire d’étudier d’autres options thérapeutiques. Ainsi, l’étude de phase 3 ASC4FIRST(1) s’est intéressée à l’asciminib, inhibiteur de l'activité kinase d'ABL1 de la protéine de fusion BCR-ABL1, en ciblant spécifiquement la poche du myristoyl d'ABL.   Plus de 400 patients au stade précoce de la maladie Les sujets adultes, inclus dans l’essai, étaient atteints de LMC-PC Philadelphie positive (Ph+) diagnostiquée depuis trois mois maximum. Ils ne devaient pas avoir été préalablement traités par ITK pendant plus de deux semaines. Les ITK, destinés à être administrés en cas de randomisation dans le bras comparateur, ont préalablement été sélectionnés par les médecins en concertation avec le patient. Puis, les 405 patients étaient randomisés (1:1) pour recevoir soit l’asciminib (ASC, 80 mg/jour), soit les ITK sélectionnés par les investigateurs (ITKs-SI, aux doses recommandées) : imatinib (IMA) ou ITK de seconde génération (ITK2G : nilotinib, dasatinib, bosutinib). Chaque groupe étant stratifié en fonction des ITK retenus lors de la pré-randomisation, quatre catégories ont été analysées : ASCIMA, ASC2G, ITKs-SIIMA, ITKs-SI2G (figure 1). Ainsi, les critères primaires d’évaluation étaient la réponse moléculaire majeure (RMM) à 48 semaines entre les bras ASC et ITKs-SI, ainsi qu’entre les strates ASCIMA et ITKs-SIIMA. Les sujets avaient un peu plus de 50 ans d’âge médian (52 ans dans le groupe ASC et 50,5 ans dans le bras ITKs-SI) et étaient des hommes pour plus de 60% d’entre eux (respectivement 65,2 % et 61,3 %). Au sein de la strate IMA, davantage de patients étaient âgés d’au moins 65 ans et avaient un risque de maladie cardiovasculaire plus élevé. Après un suivi médian de 16,3 mois dans le groupe ASC et 15,7 mois dans le bras ITKs-SI, 86,1 % et 68,6 % des patients sous ASC et ITKs-SI ont poursuivi leur traitement (13,4 % et 29,9 % d’arrêts de traitement). Figure 1.   Près de 70 % de réponse moléculaire majeure En termes d’efficacité, l’asciminib s’est révélé supérieur à l’ensemble des ITK. En effet, la RMM à 48 semaines (figure 2) s’élevait à 67,7 % sous ASC versus 49 % avec les ITKs-SI (p < 0,001). L’incidence cumulée de la RMM à 48 semaines atteignait respectivement 66,5 % versus 46,3 %. Quant aux réponses moléculaires précoces (RMP à 12 semaines) et profondes (RM4 et RM4,5 à 48 semaines), elles étaient également supérieures sous ASC (RMP : 89,6 % versus 70,1 % ; RM4 : 38,8 % versus 20,6 % ; RM4,5 : 16,9 % versus 8,8 %). Le bénéfice observé sous asciminib était retrouvé quels que soient les sous-groupes analysés (selon le score de survie à long terme EUTOS [ELTS], le sexe et l’âge). De plus, il a également été constaté au sein de la strate imatinib : 69,3 % de RMM à 48 semaines dans le sous-groupe ASCIMA versus 40,2 % pour ITKs-SIIMA (p < 0,001). Le taux d’incidence cumulée de la RMM à 48 semaines atteignait 69,1 % (vs 38 %), la RMP 88,1 % (vs 59,8 %), la RM4 42,6 % (vs 14,7 %) et la RM4,5 17,8 % (vs 4,9 %). Figure 2. Moins de toxicités sévères La tolérance était également meilleure avec asciminib, avec un taux d’EI de grade ≥ 3 de 38 % (versus 44,4 % sous IMA et 54,9 % avec les ITK2G). Sous asciminib, deux fois moins d’EI ont conduit à des arrêts de traitements qu’avec les ITK2G (ASC : 4,5 % ; IMA : 11,1 % ; ITK2G : 9,8 %). De plus, il a été observé moins de cytopénies (thrombocytopénie, neutropénie, anémie, lymphopénie) avec l’asciminib. La plupart des EI non hématologiques (gastro-intestinaux, constitutionnels…) étaient également moindres. Enfin, des événements artériels occlusifs sont rarement survenus. « L’asciminib étend et améliore les options thérapeutiques en première ligne de traitement des LMC-PC », conclut le Pr Hochhaus.