ESMO 2024 | Cancers du sein et ADC : premiers résultats de l’étude DestinyBreast-12 et étude de phase II ICARUS-BREAST01

DESTINYBreast-12 L’activité de l’anticorps drogue conjugué (ADC) trastuzumab deruxtecan dans le cancer du sein HER2+ avec métastases cérébrales (BM pour Brain Metastasis) avait été observée dans des études rétrospectives. L’étude DESTINYBreast-12 est une large étude prospective de phase 3b/4 multicentrique en ouvert qui a pour objectif de démontrer l’efficacité de cet ADC dans cette population de patientes. Les premiers résultats ont été présentés lors de cet ESMO 2024. Les patients atteints d’un cancer du sein HER2+ et ayant progressé après ≤ 2 lignes de traitement antérieures dans un contexte métastatique ont été inclus dans la cohorte BM (BM stable ou active [non traitée/traitement en progression] ne nécessitant pas de traitement local immédiat ; dexaméthasone ≤ 3 mg par jour ou équivalent autorisé pour le contrôle des symptômes) ou dans la cohorte non-BM. La conception de l'étude n'a pas permis de comparer les cohortes entre elles. Les patients ont reçu 5,4 mg/kg de T-DXd par voie intraveineuse toutes les 3 semaines. Les critères d'évaluation principaux : survie sans progression (SSP ; cohorte BM) ou taux de réponse objective (ORR ; cohorte non-BM) selon les critères RECIST 1.1 révisés de façon centralisée et indépendante. Les critères d'évaluation supplémentaires comprenaient la survie sans progression au niveau du SNC, le taux de réponse objective du SNC et le taux de réponse objective (cohorte BM), ainsi que la toxicité. Dans la cohorte avec métastases cérébrales (n = 263), le taux de survie sans progression (SSP) à 12 mois était de 61,6 %, tandis que le taux de SSP à 12 mois pour le système nerveux central (SNC) était de 58,9 %, avec des résultats similaires chez les patients présentant des métastases cérébrales stables (SSP, 57,8 %) et actives (SSP, 60,1 %). Chez les 504 patients recrutés dans l'étude ouverte, une progression de la maladie après ≤ 2 lignes de traitement antérieures avait été observée. © ESMO 2024 Figure. Dans la cohorte de patientes atteintes d'un cancer du sein HER2-positif et de métastases cérébrales de l'étude DESTINYBreast-12, la SSP à 12 mois était de 61,6 % après un traitement par trastuzumab deruxtecan (Congrès ESMO 2024, LBA18). Pour le Dr Philippe Aftimos de l'Institut Jules Bordet (Université Libre de Bruxelles), Belgique, ces résultats étaient très attendus car l'incidence des métastases cérébrales dans le cancer du sein métastatique HER2-positif est fréquente et, jusqu'à récemment, la plupart des patients auraient dû subir une radiothérapie qui peut être associée à une toxicité importante. Des craintes concernant l’utilisation du trastuzumab deruxtecan avaient été soulevées initialement, selon l’expert bruxellois, car les anticorps monoclonaux sont des grosses molécules et le passage de la barrière hémato-encéphalique de cet anticorps-conjugué était incertain. Il apparaît que chez les patients atteints de métastases cérébrales non traitées ces craintes ne soient pas fondées si on se réfère aux résultats de la DestinyBreast-12. Le profil de tolérance est connu et gérable, sans nouveau effet indésirable enregistré.   Les résultats de l'étude ICARUS-BREAST01 Cette étude de phase II, à un seul bras, réalisée par Barbara Pistilli (IGR, Villejuif) a évalué un nouvel ADC anti-HER3, le patritumab deruxtecan, chez des patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé/métastatique, non résécable, avec récepteurs hormonaux (HR) positifs/HER2 négatifs, non testés pour HER3, qui avaient progressé après l'administration d'inhibiteurs CDK-4/6, d'une hormonothérapie et d'une ligne de chimiothérapie (Abstract 340O). Au moment de l’analyse des données, 99 patients avaient reçu un traitement et, après un suivi médian de 15,3 mois, le taux de réponse objective confirmée était de 53,5 % et la SSP médiane de 9,4 mois. Bien que l'importance de HER3 en tant que cible n'ait pas encore été pleinement explorée, on sait que l'expression de HER3 est associée à un mauvais pronostic et à une résistance aux inhibiteurs de la voie PI3K/AKT/mTOR et à l’hormonothérapie. Pour les auteurs de cet essai, l'efficacité du patritumab deruxtecan semble être convaincante. Environ la moitié des patients (50,1 %) ont présenté des effets indésirables de grade ≥3 liés au traitement ; les effets les plus fréquemment rapportés, quel que soit le grade, étaient la fatigue, les nausées et la diarrhée. Durant la discussion de ces résultats, Philippe Aftimos a rappelé les résultats récents du trastuzumab deruxtecan chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique à récepteurs hormonaux (HR) positifs/HER2 faibles ou très faibles dans l'essai DESTINY-Breast06, où 90,4 % des patientes avaient déjà reçu un traitement par CDK-4/6 (J Clin Oncol 2024 ; 42(Suppl) : LBA1000). Dès lors, ces premiers résultats encourageants pour le patritumab deruxtecan suggèrent qu'il pourrait être une option future après l'échec d'un traitement par inhibiteur de CDK-4/6 dans le cancer du sein avancé HR-positif/HER2-négatif. D’autres données cliniques sont attendues pour valider cette option.   Plusieurs questions en suspens. Le meilleur moment pour introduire ces nouveaux ADC dans la stratégie thérapeutique à visée curative n’est pas encore défini. De plus, les options d’ADC sont multiples dans le traitement du cancer du sein, ce qui soulève la question du séquençage du traitement, notamment leur utilisation dans les lignes de traitement plus précoces. Actuellement, deux nouveaux ADC ont été approuvés pour le cancer du sein avancé/métastatique - le trastuzumab deruxtecan pour les cancers du sein HER2-positifs et HER2-faibles et le sacituzumab govitecan pour les maladies triple-négatives lourdement prétraitées et les maladies HR-positives/HER2-négatives.