Cancers des voies biliaires HER2+ : évaluation du T-DXd dans un essai de phase II

Le cancer des voies biliaires (CVB) comprend les cholangiocarcinomes intrahépatiques et extrahépatiques, le cancer de la vésicule biliaire et le cancer de l'ampoule de Vater(1). Seuls 10 à 40 % des patients atteints de CVB ont une maladie résécable et la plupart des patients sont généralement diagnostiqués à un stade avancé(2). La chimiothérapie combinée a été le traitement standard de première ligne pour les patients atteints d'un CVB avancé après qu'un essai de phase III a établi l'efficacité du cisplatine associé à la gemcitabine(3). Un récent essai de phase III a rapporté que l'ajout d’une immunothérapie telle que le durvalumab ou le pembrolizumab en association avec la chimiothérapie améliorait la survie globale (SG)(4,5). Cependant, l'efficacité de la chimiothérapie de deuxième ligne après progression de la maladie avec ces thérapies de première ligne est limitée. Plusieurs thérapies ciblées ont été évaluées dans les cancers des voies biliaires progressifs. La surexpression de HER2, l'amplification du gène ou les deux ont été objectivées dans 15 à 30 % des cancers de la vésicule biliaire, 10 à 20 % des cholangiocarcinomes extrahépatiques et du cancer de l'ampoule de Vater, et 3 à 5 % des cholangiocarcinomes intrahépatiques(6,7). Les thérapies ciblant HER2 ont été efficaces dans de nombreux types de cancer, y compris les cancers de l'estomac(8,9). En ce qui concerne les cancers des voies biliaires HER2 positif, l'activité antitumorale de plusieurs agents a été rapportée : le pertuzumab associé au trastuzumab a montré un ORR de 23 % dans la cohorte de 39 patients atteints de cancer du sein HER2 positif dans le cadre d’un essai Basket de phase II(10). Par conséquent, un essai de phase II dirigé chez des patients atteints de cancers des voies biliaires HER2-positif, réfractaires ou intolérants à un traitement comprenant de la gemcitabine, a été réalisé afin d’évaluer le trastuzumab deruxtecan (T-DXd), un anticorps médicament conjugué composé d'un anticorps monoclonal humanisé anti-HER2, d'un lien clivable à base de tétrapeptides et d'un puissant inhibiteur de la topo-isomérase I(11). Dans cet essai de phase II, des participants de cinq institutions japonaises ont été recrutés. Les patients éligibles présentaient un cancer des voies biliaires non résécable ou récurrent, confirmé par un examen pathologique, avec un statut HER2 positif (immunohistochimie [IHC]3+ ou IHC2+ et hybridation in situ [ISH]+) ou HER2 faible (IHC2+ et ISH-, IHC1+, et IHC0 et ISH+), et étaient réfractaires ou intolérants à un traitement à base de gemcitabine. Les patients ont reçu 5,4 mg/kg de T-DXd une fois toutes les 3 semaines jusqu'à progression de la maladie ou toxicité inacceptable. Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective (ORR) confirmé dans le cas d'un cancer des voies biliaires HER2-positif par une revue centralisée indépendante (seuil ORR, 15 % ; ORR attendu, 40 %). Au total, 32 patients ont été inclus et traités. Parmi ces patients, 22 atteints d'une maladie HER2-positive ont obtenu un ORR confirmé de 36,4 % (IC à 90 %, 19,6 à 56,1 ; P = 0,01), ce qui correspond au critère d'évaluation primaire. Huit patients atteints d'une maladie à faible taux de HER2 ont constitué la population exploratoire et ont obtenu un ORR confirmé de 12,5 % (figure). © JCO Figure. Réduction de la tumeur et durabilité de la réponse. (A) Waterfall plots de la diminution maximale de la tumeur par rapport à sa taille de départ selon le BICR chez les patients HER2-positifs et HER2-faibles. (B) Durée de la réponse chez les patients HER2-positifs ayant répondu au traitement de l'étude selon le LIR. (C) Diagramme en araignée de la réduction tumorale à chaque temps d’analyse par le LIR chez les patients HER2-positifs et HER2-faibles. BICR, révision centralisée indépendante en aveugle ; CR, réponse complète ; HER2, récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain ; IHC, immunohistochimie ; ISH, hybridation in situ ; LIR, révision locale par l'investigateur ; NE, non évaluable ; PD, maladie progressive ; PR, réponse partielle ; SD, maladie stable.   Les effets indésirables ≥ grade 3 les plus fréquents liés au traitement étaient l'anémie (53,1 %) et la neutropénie (31,3 %). Huit patients (25,0 %) ont présenté une pneumopathie interstitielle, dont deux de grade 5.   En conclusion Dans cet essai, T-DXd a montré une activité prometteuse chez les patients atteints de cancer des voies biliaires HER2-positif et un signal d'efficacité chez les patients atteints de cancer des voies biliaires HER2-faible. Bien que le profil de sécurité ait été généralement gérable, il est probable que la fréquence et la gravité des pneumopathies interstitielles soient élevées chez les patients atteints de cancers des voies biliaires, impliquant un suivi rapproché et une prise en charge précoce. Les principales limites de cette étude sont qu’elle a concerné un faible nombre de patients japonais et qu'elle a été menée dans un seul pays. Bien que les résultats puissent avoir une portée limitée, les essais antérieurs de chimiothérapie et de thérapie ciblée pour les cancers des voies biliaires ont constamment démontré leur efficacité. Récemment, plusieurs nouvelles molécules ou schémas thérapeutiques efficaces sont apparus dans le domaine du cancer des voies biliaires HER2-positif. Le zanidatamab, un anticorps bispécifique ciblant deux domaines HER2, a démontré un taux de réponse objective de 41,3 % avec un profil de sécurité favorable dans un essai mondial de phase IIb(12). Le tucatinib et le trastuzumab ont démontré un taux de réponse objective de 46,7 % avec un bon profil de tolérance dans une étude de phase II(13). Le trastuzumab plus FOLFOX a démontré un taux de réponse objective de 29,4 % avec une toxicité gérable dans un essai coréen de phase II(14). Enfin, le T-DXd a démontré son efficacité dans de multiples essais dans de nombreux pays, et un essai mondial sur la cohorte cancers des voies biliaires est en cours. À suivre…