ASCO 2024 | Cancer du sein métastatique RH+/HER2- | Résultats préliminaires de l’essai de phase 3 post-MONARCH

La combinaison des inhibiteurs de CDK4/6 (iCDK4/6) et d’une hormonothérapie est le traitement standard de première ligne pour les patients atteints d’un cancer du sein métastatique RH+/HER2-. En revanche, la séquence thérapeutique après progression sous iCDK4/6 reste à définir parmi de nombreuses options comprenant la chimiothérapie, les thérapies ciblées et l’hormonothérapie seule. Le rechallenge d’un iCDK4/6 semble être une option à la suite des résultats de l’essai de phase 2 MAINTAIN, qui a évalué un rechallenge de iCDK4/6 avec le ribociclib. Une amélioration significative de la survie sans progression (PFS) a été observée chez les patients qui ont reçu le ribociclib en comparaisons a ceux ayant reçu le placebo (médiane, 5,29 vs 2,76 mois, Hazard Ratio (HR), 0,57 (IC95% : 0,39-0,85) ; p = 0,006). L'essai postMONARCH était une étude de phase 3, en double aveugle, contrôlée par placebo, avec des patients randomisés pour recevoir abemaciclib + fulvestrant ou placebo + fulvestrant. Les patients éligibles devaient avoir eu une progression de la maladie sous iCDK4/6 + anti-aromatase en première ligne métastatique ou en adjuvant. Aucun autre traitement métastatique n'était permis. Le critère principal d'évaluation était la PFS évaluée par l’investigateur ; les critères secondaires incluaient la PFS par revue centrale indépendante en aveugle (BICR), la survie globale (OS), le taux de réponse objective (ORR) et la toxicité. 368 patients ont été randomisés pour recevoir abemaciclib + fulvestrant (n = 182) ou placebo + fulvestrant (n = 186). La majorité des patients (99 %) ont été inclus directement après une première ligne de iCDK4/6. Les iCDK4/6 antérieurs étaient le palbociclib (59 %), le ribociclib (33 %) et l'abemaciclib (8 %). L'abemaciclib améliore la médiane de PFS évaluée par l'investigateur avec abemaciclib + fulvestrant par rapport à placebo + fulvestrant (5,6 vs 3,9 mois ; HR= 0,66 (IC95% : 0,48-0,91) ; p = 0,01) avec des taux de PFS à 6 mois de 50 % contre 37 % pour les bras abemaciclib et placebo, respectivement. Les taux d'ORR par investigateur étaient de 17 % vs 7 % (p = 0,0145). Les analyses de sous-groupe ont montré un bénéfice pour les patients ayant une maladie osseuse isolée, une durée de traitement antérieur par iCDK4/6 en première ligne > 12 mois et si ce dernier était le palbociclib. En revanche, il n’y avait pas d’association en fonction de la présence d’une altération génétique tumorale ESR1 ou AKT/PIK3CA/PTEN. La toxicité était conforme au profil connu de l'abemaciclib et le taux d’interruption était faible (6 % vs 0 %). La survie globale était immature lors de cette analyse. À noter que les résultats de médiane de PFS et d'ORR étaient meilleurs en BICR avec pour le groupe abemaciclib vs placebo 12,9 mois vs 5,6 mois (HR= 0,55 ; IC95% : 0,39-0,77 ; p = 0,0004) et 23 % vs 8 % (p = 0,0008), respectivement. Ces résultats révèlent probablement la difficulté d’évaluer la maladie osseuse et sont à prendre avec précaution en raison du risque de biais de censure informative. En conclusion, l'abemaciclib + fulvestrant a démontré une amélioration significative de la PFS mais peu cliniquement pertinente (augmentation de 1,7 mois) chez les patients atteints d’un cancer du sein métastatique RH+/HER2- après progression sous un traitement antérieur contenant un iCDK4/6. Cette stratégie s’ajoute à celles déjà établies avec la même ampleur de bénéfice en médiane de PFS autour de 4-6 mois (anti-PIK3CA, anti-mTOR, chimiothérapie, etc.). À ce jour, nous n’avons pas de biomarqueur efficace nous permettant de choisir le meilleur parmi ces traitements après progression sous un iCDK4/6.