SFH 2024 | Myélome : la place grandissante de la maladie résiduelle pour guider les pratiques

La méthode standard mesure la MRD médullaire par le biais de deux techniques : la cytométrie en flux (CMF) ou le séquençage à haut débit (NGS). Mais cette évaluation médullaire reste invasive...   Vers une mesure non-invasive de la MRD L’objectif est de s’orienter vers des méthodes non-invasives : MRD circulante, biochimie, imagerie. Pour la première technique, deux types d’éléments tumoraux circulants peuvent être évalués : les cellules plasmocytaires ou l’ADN. Même si l’ADN tumoral circulant (ADNtc) semble prédictif de la SSP, il n’est pas suffisamment corrélé à la MRD médullaire. Concernant la biochimie, cette méthode nécessite l’utilisation de la spectrométrie de masse (SM), par MALDI-TOF ou chromatographie liquide. Néanmoins, elle ne semble pas aussi efficace que la CMF. Enfin, l’imagerie par PET-Scan permet de confirmer une MRD négative. En effet, l’étude CASSIOPET a montré une bonne corrélation entre la MRD et le PET-Scan(1), malgré quelques cas discordants. Cependant, ces trois techniques non-invasives ne sont pas aussi pertinentes que la MRD médullaire. Néanmoins, la combinaison de l’ADNtc et de la SM permet d’obtenir un résultat équivalent à celui observé avec la CMF de nouvelle génération, et ainsi une bonne approximation de la SSP. De même, l’association du taux d’ADNtc et de la fixation au PET-Scan permet une bonne estimation de la SSP. « En pratique, on fait toujours la MRD au niveau médullaire, précise le Dr Bénédicte Piron (Nantes). Pour approcher la même sensibilité, les autres techniques nécessitent encore d’être améliorées ».   Un critère d’évaluation pertinent ? Pour que la MRD soit considérée comme un bon marqueur de substitution dans les essais cliniques, il faut répondre à deux notions : « prediction » et « capture ». Pour la « prediction », la MRD doit être un marqueur indépendant de la SSP, ce qui a été démontré dans une vaste méta-analyse menée sur plus de 8 000 patients(2). Pour répondre au critère de « capture », le traitement étudié doit avoir le même effet sur la SSP et la MRD. Cette corrélation suffisante entre la SSP et la MRD n’ayant pas été mise en évidence, la MRD ne peut théoriquement pas être considérée comme un bon marqueur de substitution. Mais en pratique, elle est parfois utilisée comme objectif principal, tel que dans l’étude de phase III Ischia(3). Pour être pertinente, la MRD négative dépend aussi d’autres critères : une bonne sensibilité, une longue durée et un délai d’obtention rapide. Dans de récents essais, la MRD sert de guide après induction (étude MIDAS), autogreffe (essai MASTER), consolidation (AURIGA et OPTIMUM) ou traitement d’entretien (PERSEUS et DRAMMATIC). Dans l’étude MASTER(4), aucun traitement de consolidation n’était administré en cas de MRD négative en post-induction et en post-autogreffe. Les patients étaient alors placés sous surveillance. La SSP à trois ans atteignait 88 % en l’absence d’anomalies cytogénétiques, et chutait à 50 % en cas de haut risque. Dans PERSEUS(5), la MRD négative était l’objectif secondaire. Deux tiers des patients, ayant une MRD négative (10-6) pendant un an, arrêtaient le daratumumab après deux ans de traitement d’entretien (figure 1). Figure 1. ©SFH2024 - B. Piron En pratique : suivez le guide ! « La MRD doit guider nos thérapeutiques, conclut le Dr Piron. En cas de MRD négative persistante, il est possible d’arrêter le traitement ou de s’orienter vers une désescalade, afin de limiter les toxicités ». Le recours à un anticorps bispécifique (AcBs) à durée fixe ou l’espacement des doses sont également des options. Lorsqu’une MRD positive devient négative, la désescalade du traitement intensif est envisageable, avec par exemple une seule autogreffe chez les patients à haut risque cytogénétique (au lieu de deux). Si la MRD reste positive, la maladie est persistante. Il faut alors renforcer la surveillance ou intervenir plus précocement. Enfin, le passage d’une MRD négative à positive est le signe avant-coureur d’une progression, qui doit déclencher rapidement le démarrage d’une nouvelle thérapeutique (figure 2). Figure 2. ©SFH2024 - B. Piron Le suivi de la MRD peut aussi être utile dans les MM asymptomatiques de haut risque, qu’il sera alors possible de traiter par AcBs. Néanmoins, « il faut savoir remettre la MRD en cause, tempère le Dr Piron. En se basant uniquement sur la MRD, le risque est de passer à côté des marqueurs de tolérance, qu’il faut aussi prendre en compte ».