SFH 2024 | Leucémies aiguës lymphoblastiques B : quels traitements chez l’enfant et l’adolescent ?

En France, un cas de LAL survient chaque jour chez les moins de 15 ans, avec un pic de fréquence entre deux et cinq ans. Dans 85 % des cas, il s’agit de LAL de la lignée B, caractérisées par différentes anomalies génétiques : délétion IKZF1 ou IKAROS (15 % des enfants), mutation TP53… « Au plan moléculaire, les LAL-B des bébés, des enfants, des adolescents et des adultes sont très distinctes », précise le Pr André Baruchel (Paris). Chez 6 % des sujets (IKAROS+), la délétion IKZF1 est cumulée à d’autres anomalies génétiques. Dans ce groupe de mauvais pronostic, le taux de rechute à cinq ans s’élève à 44 %, pour atteindre 60 % en cas de maladie résiduelle (MRD) positive.   Vers une désescalade thérapeutique en première ligne « Les traitements ont été améliorés de façon spectaculaire au cours des années », souligne le Pr Baruchel. Dans de nombreux essais, la survie à cinq ans est d’au moins 90 %. De plus, l’utilisation de la MRD a changé les pratiques dans les années 2000. Dans le protocole CAALL-F01, plusieurs facteurs pronostics ont été utilisés pour répartir les 2 040 patients en groupes de risque (standard, moyen, élevé) : les anomalies cytogénétiques, la MRD, l’âge et le taux de globules blancs. « Pour la première fois, on a intégré IKAROS et la MRD, afin de combiner l’intérêt de ces deux techniques pour stratifier les malades », explicite le Pr Baruchel. Le traitement était allégé dans la cohorte à risque standard (SR) : seulement trois molécules en induction (vincristine, dexaméthasone et asparaginase) sans anthracycline, absence de méthotrexate à haute dose, intensification décalée et moins forte (figure 1). Dans l’ensemble, les résultats à quatre ans montrent une survie globale (SG) de 94 % et une survie sans évènement (SSE) de 90 %. Pour les LAL-B (n = 1705), la SG atteint 95 % et la SSE 91 %. Quant aux patients du groupe SR avec une LAL B (n = 947), leur SG s’élève à 98 % et leur SSE à 96 %. Afin de limiter les toxicités, « on a réussi une désescalade dans ce groupe », constate le Pr Baruchel. Dans les 10 % de LAL-B à haut risque, la SSE se limite à 73 %. Figure 1. ©SFH2024 - A. Baruchel   Immunothérapie et cellules CAR-T en rechute En cas de récidives, la CT a permis de progresser (70 % de SG). Quant à la greffe de cellules souches, c’est une option en deuxième rémission complète. Mais, « l’irradiation corporelle totale est toujours nécessaire en cas de greffe chez l’enfant », précise le Pr Baruchel. Néanmoins, la SG à cinq ans reste limitée (28 %) en cas de rechute précoce (moins de 18 mois). Mais le recours à l’immunothérapie par blinatumomab (BLIN) a permis d’augmenter le nombre de greffes, de MRD basses, et de diminuer les rechutes(1). L’inotuzumab ozogamicine est également très actif en monothérapie : 81 % de réponses, 82 % de MRD négative, 37 % de SSE et 55 % de SG(2). Les cellules CAR-T (CAR-Tc) de deuxième génération ont bouleversé la prise en charge. Dans l’essai de phase II ELIANA(3) évaluant le tisagenlecleucel chez des patients très avancés (AMM à partir de la deuxième récidive), la survie sans rechute (SSR) et la SG étaient de 44 % et 55 % à cinq ans (figure 2). Puis, plusieurs études rétrospectives en vie réelle ont mis en évidence des SSE et SG à un an de l’ordre de 50 % et 75 %. Cependant, les effets secondaires sont significatifs (syndrome de relargage des cytokines, toxicité neurologique, syndrome d’activation macrophagique, cytopénie). « Pour que cette thérapie fonctionne, les CAR-Tc doivent s’expandre et persister, insiste le Pr Baruchel. Leur disparition dans les six premiers mois est associée à un risque de rechute (CD19+) important ». Figure 2. ©SFH2024 - A. Baruchel   Et à l’avenir ? Aujourd’hui, la stratégie thérapeutique privilégie la désescalade chez les patients à faible risque de rechute et l’intensification en cas de risque intermédiaire. Chez les sujets à haut risque, les options sont les CAR-Tc, la greffe et les CT très intensives. Faute d’accès au traitement, « on a encore très peu de place pour l’immunothérapie », déplore le Pr Baruchel. Le BLIN est réservé aux enfants atteints de syndrome de Down. Il se révèle également efficace chez les nourrissons nouvellement diagnostiqués, avec 93 % de SG(4). À l’avenir, les pratiques devraient intégrer l’intelligence artificielle (pour stratifier les patients), davantage d’immunothérapie, de CAR-Tc et de thérapies ciblées. « Mais comment améliorer l’accès des enfants à ces innovations couteuses en l’absence d’AMM ? », s’inquiète le Pr Baruchel…