SFH 2024 | Leucémies aiguës myéloïdes avec mutation FLT3 : quelle prise en charge en première ligne ?

Présentes dans environ un tiers des LAM, les mutations du gène FLT3, de type ITD ou TKD, sont la cible de nombreux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK), développés notamment en première ligne (figure 1). Figure 1. ©SFH2024 - P.-Y. Dumas Patients « fit »: midostaurine ou quizartinib ? (figure 2) Chez les sujets en bon état de santé (fit) traités en première ligne pour une LAM-FLT3, le traitement d’induction de référence associe la midostaurine (MIDOS) à la chimiothérapie (CT) intensive 7 + 3. En effet, dans l’essai RATIFY(1) mené chez des patients de moins de 60 ans avec mutation FLT3 ITD ou TKD (exclusivement D835), la survie globale (SG) atteignait 75 mois dans le bras MIDOS (versus 25 mois sous placebo). Mais l’intérêt de la MIDOS reste à confirmer après 60 ans. Figure 2. ©SFH2024 - P.-Y. Dumas En consolidation, la prise en charge standard inclut la cytarabine à force dose (HDAC) et la MIDOS. Depuis un essai présenté à l’ASH 2023(2), des doses intermédiaires de cytarabine (IDAC) peuvent dorénavant être utilisées dans les LAM non CBF (pour Core-Binding Factor), avec des résultats en SG équivalents à la HDAC et une meilleure tolérance. Puis, la question de l’allogreffe se pose… Selon une récente étude(3), « une maladie résiduelle (MRD) négative gomme la mauvaise valeur pronostique de la mutation FLT3 ITD, précise le Pr Pierre-Yves Dumas (Bordeaux). Pour décider de l’indication de l’allogreffe, on peut avoir confiance dans la décroissance de la MRD basée sur les mutations NPM1, réalisée après la première consolidation ». En post-allogreffe, le traitement d’entretien repose sur le sorafenib en cas de mutation de type ITD. Cependant, le giltéritinib (GILTE) - actif sur les types ITD et TKD - et le quizartinib (QUIZ) se sont avérés bénéfiques en cas de MRD positive sur la mutation FLT3, dans les études MORPHO(4) et QUANTUM-first(5). En l’absence d’allogreffe, un traitement de maintenance par MIDOS pendant 12 mois (chez les moins de 60 ans), ou par azacitidine (AZA) orale (chez les plus de 55 ans), peut être administré. « De récentes évolutions sont apparues, précise le Pr Dumas. D’après l’essai QUANTUM-first(5), le QUIZ a obtenu une AMM en association à la CT dans les LAM FLT3-ITD (amélioration de la SG de 15 à 32 mois versus placebo-CT, p = 0,032). Actuellement en attente de prix, il sera susceptible de modifier nos pratiques. » En cas de mutation de type TKD, la stratégie thérapeutique reste standard, sans possibilité d’inclure le QUIZ. Mais dans les LAM FLT3-ITD, le QUIZ va devenir une alternative à la MIDOS en induction et consolidation (associé à la CT standard), ainsi qu’en maintenance (trois ans de monothérapie). En post-allogreffe, seul le QUIZ pourra être utilisé en Europe, contrairement à la MIDOS (figure 2). « Il faudra prendre position entre la MIDOS et le QUIZ, qui n’ont pas le même profil de tolérance et dont les études ne sont pas comparables », reconnaît le Pr Dumas. De plus, des résultats sont attendus ces prochaines années pour le GILTE et le crénolanib. Le vénétoclax (VEN), associé à la CT intensive, pourrait aussi venir modifier la stratégie thérapeutique.   Sujets « unfit » : double ou triple association ? Chez les patients fragiles (unfit) avec mutation FLT3, le traitement standard associe l’azacitidine (AZA) et le VEN, à la suite de l’essai VIALE-A. Cependant, son bénéfice est moindre chez les patients de type ITD, dû à un mécanisme de résistance des clones ITD. Ainsi, une sous-analyse a associé l’étude VIALE-A à son essai préalable de phase Ib, en regroupant les sujets ITD et TKD(6). Elle démontre l’absence de résistance primaire au traitement, liée à la mutation FLT3. En effet, la réponse complète (RC), ajoutée à la RC avec récupération hématologique incomplète (RCi), atteignait 67 % dans le bras AZA-VEN (versus 36 % sous AZA-placebo). Elle était améliorée en cas de mutation TKD. Dans l’essai LACEWING, le GILTE a également montré son efficacité en association à l’AZA en termes de RC/RCi (58 % versus 26 % sous AZA-placebo), mais sans prolongation de la SG. Ainsi, la triple combinaison AZA-VEN-GILTE a été évaluée chez 30 patients, fit et unfit(7). Elle a prouvé son efficacité sur la RC/RCi (96 %), avec une SG prometteuse mais pas assez mature. Cependant, la myélotoxicité est à prendre en compte, car les délais de cytopénies sont très élevés. Ainsi, « faut-il faire cette triple association chez les vrais patients unfit ? », s’interroge le Pr Dumas. Un schéma alternant AZA-VEN et AZA-ITK pourrait être une option intéressante pour améliorer la tolérance.