SFH 2024 | Myélome : contrer les mécanismes de résistance à l’immunothérapie

L’apparition de résistances peut découler des immunothérapies elles-mêmes, des plasmocytes tumoraux ou du microenvironnement (figure 1). Figure 1. @SFH 2024   Des processus liés aux CAR-Tc et AcBs « Une bonne expansion initiale des CAR-Tc est associée à une longue durée de réponse », explicite Sarah Cayla (Paris). Elle serait liée à la composition du produit de leucaphérèse. En effet, les lymphocytes T (LT) centraux mémoires et naïfs auraient une meilleure capacité de prolifération et une moindre prédisposition à l’exhaustion. Leur présence dans le produit de leucaphérèse favoriserait une plus longue durée de réponse. De plus, le ratio CD4/CD8 serait plus élevé chez les patients répondeurs et associé à une expansion plus importante des CAR-Tc. Ainsi, il serait préférable de réaliser précocement la leucaphérèse, afin d’obtenir un produit enrichi en LT centraux mémoires et naïfs, avec un ratio CD4/CD8 plus élevé. Par ailleurs, l’immunisation contre les CAR-Tc est aussi un facteur important dans la persistance du traitement. En effet, des anticorps anti-médicaments apparaissent au fur et à mesure de l’administration des CAR-Tc, et empêchent les patients de répondre à une reprise du traitement. Concernant les AcBs, une expansion clonale de LT CD8 effecteurs CX3CR1 a été constatée chez les patients répondeurs. Quant aux non répondeurs, ils ont davantage de LT CD8 exhaustés et moins de CD8 effecteurs. Les sujets avec beaucoup de LT CD8 exhaustés présentent même une moins bonne survie sans progression (SSP).   Les plasmocytes tumoraux en cause Le plasmocyte tumoral peut mettre en place un mécanisme de perte du BCMA pour échapper au traitement par CAR-Tc anti-BCMA, ou de mutation du domaine extracellulaire de BCMA afin de résister aux AcBs anti-BCMA. De même, une perte de l’expression de GPRC5D a également été décrite chez des patients en rechute après l’administration de CAR-Tc ou d’AcBs anti-GPRC5D. Mais ces délétions BCMA et GPRC5D pourraient déjà être présentes initialement et concerneraient chacune 4 % des patients. « Selon une théorie, un premier hit (mutation) existerait et la pression thérapeutique pourrait en faire apparaître un second, qui constituerait le clone majoritaire », précise Sarah Cayla. Par ailleurs, la profondeur de la réponse au traitement serait influencée par l’amplitude de la décroissance du BCMA soluble. La diminution d’expression du BCMA de surface ferait le lit des rechutes des MM « BCMA low » (moindre persistance de l’expression de BCMA mais sans délétion allélique). Cette théorie a permis de développer des inhibiteurs de ϒ-sécrétase, qui permettent d’augmenter la densité du BCMA de surface.   Le rôle essentiel du microenvironnement Les maladies extramédullaires ou à forte masse tumorale sont significativement associées à une moindre SSP et un plus faible taux de réponse aux AcBs (teclistamab, elranatamab). Ce n’est pas le cas dans les études princeps des CAR-Tc (Ide-cel, Cilta-cel). Néanmoins, un récent essai français(1) retrouve, sous Ide-cell, une SSP réduite de plus de moitié en cas de maladie extramédullaire : 6,2 versus 14,8 mois, p = 0,00021 (figure 2). Figure 2. @SFH 2024 D’autre part, « la lymphodéplétion joue un rôle important pour préparer le microenvironnement à l’accueil des CAR-Tc, rappelle Sarah Cayla. Elle favorise leur expansion, leur persistance et leur cytotoxicité ». Mais son action s’exerce à travers un profil cytokinique favorable, indispensable pour obtenir un effet sur la SSP. Enfin, l’hétérogénéité clonale et cellulaire est à prendre en compte, tout comme l’hétérogénéité spatiale. Par exemple, les LT CD3 ne parviendraient à entrer dans la tumeur qu’en présence de cellules dendritiques. De nouvelles CAR-Tc sont donc à l’étude : elles visent le BCMA et un antigène de fibroblaste associé au cancer, ciblant ainsi la tumeur et le microenvironnement. « Le système immunitaire du patient est primordial pour la réponse aux AcBs et la qualité des CAR-Tc développées, pour lesquelles une leucaphérèse précoce semble bénéfique, conclut Sarah Cayla. Il faut trouver des moyens de favoriser la persistance du médicament dans l’organisme, de limiter la sélection clonale en visant plusieurs cibles (CAR-Tc dirigé contre deux cibles, ou administration simultanée de plusieurs CAR-Tc ou AcBs), sans oublier le microenvironnement tumoral. Enfin, il faut réussir à développer des outils pour choisir le traitement le plus adapté en fonction des différents critères (patient, clones, maladie extramédullaire, forte masse…) ».   Référence 1. Cayla S et al. ASH 2023, abstract 2139.