DESTINY-PanTumor02 : efficacité pan-tumeur du trastuzumab-deruxtecan

L’étude DESTINY-PanTumor02, publiée par Funda Meric-Bernstam (MD Anderson) et coll., est la première étude démontrant l’efficacité du trastuzumab-deruxtecan (T-Dxd) chez les patients ayant une tumeur surexprimant HER2, indépendamment du type de cancer. Pour rappel, le trastuzumab-deruxtecan est un anticorps conjugué à la chimiothérapie (ADC) constitué de l'anticorps monoclonal trastuzumab lié à l'inhibiteur TOP1 deruxtecan. Le T-DXd est approuvé pour le traitement du cancer du sein HER2-positif et HER2-faible métastatique, du cancer du poumon non à petites cellules HER2-positif métastatique, et du cancer gastrique HER2-positif métastatique. Cependant, d’autres tumeurs peuvent présenter une surexpression de HER2. Dans une large cohorte rétrospective d’analyse immunohistochimique (IHC) tissue-agnostic réalisée par la même équipe du MD Anderson, l'expression de HER2 (HER2 IHC 1-3+) a été observée dans près de la moitié (49,8 %) des cancers. L’expression faible de HER2 (IHC 1 ou 2+) a été observée dans : 47,1 % dans le cancer du sein, 34,6 % dans le cancer gastrique/GEJ, 50 % dans le cancer des glandes salivaires, 46,9 % dans le cancer du poumon, 46,5 % dans le cancer de l'endomètre, 46 % dans le cancer urothélial et 45,5 % dans le cancer de la vésicule biliaire. DESTINY-PanTumor-02 est une étude de phase 2 qui a inclus 267 patients ayant reçu au moins une thérapie systémique antérieure ou sans aucune option de traitement, dans 7 cohortes différentes (cancers de la vessie, des voies biliaires, du col de l'utérus, de l'endomètre, de l'ovaire et du pancréas et autres, avec principalement des cancers ORL), dont le score HER2 en immunohistochimie (IHC) devait être de 2+ ou 3+. Lors de l'analyse primaire avec un suivi médian de 12,75 mois, le taux de réponse objectif (ORR) dans toute la population était de 37,1 % [IC95% : 31,3 % à 43,2 %] ; la médiane de la durée de réponse (DOR) était de 11,3 mois (IC95%, 9,6 à 17,8) ; la médiane de la survie sans progression (PFS) était de 6,9 mois (IC95% : 5,6 à 8,0) ; et la médiane de la survie globale (OS) était de 13,4 mois (IC95% : 11,9 à 15,5). Des taux de réponses objectifs élevés ont été observés dans tous les types de tumeurs de l'étude, avec 57,5 % pour l'endomètre, 50,0 % pour le col de l'utérus, 45,0 % pour les ovaires, 39,0 % pour la vessie, 30,0 % pour les tumeurs ORL, 22,0 % pour les voies biliaires. Les réponses étaient corrélées à l’expression de HER2, avec des ORR, DOR, PFS et OS de 61,3 %, 22,1 mois, 11,9 mois et 21,1 mois pour les patients présentant une expression HER2 IHC 3+ dans toutes les localisations de cancer, respectivement. Seule exception, les patients atteints de cancer du pancréas ont montré des taux de réponse faibles, avec seulement 1 sur 25, soit 4 % des patients (figure 1). Figure 1. Taux de réponses corrélés à l’expression de HER2.   Le taux d'événements indésirables liés au traitement ("TEAE") parmi les 267 patients était de 84,3 %, et 38,6 % des patients ont eu un TEAE de grade 3 ou plus, avec des TEAE associés à des arrêts de dose, des interruptions de dose et des réductions de dose chez 8,2 %, 18,4 % et 18,7 % des patients, respectivement. Les effets indésirables les plus fréquents - nausées, fatigue et neutropénie - étaient similaires à ceux observés dans les études précédentes. Également, 28 patients (10,5 %) ont eu une pneumopathie interstitielle diffuse (PID) (grade 1, n = 7 [2,6 %] ; grade 2, n = 17 [6,4 %] ; grade 3, n = 1 [0,4 %]) dont trois (1,1 %) cas mortels liés (un dans chacune des cohortes des voies biliaires, de l'endomètre et des autres tumeurs). Ces résultats valident la corrélation entre l’expression de HER2 et la réponse au T-Dxd. Cependant, peu de patientes ont été incluses avec des tumeurs HER2 IHC 1+ ce qui limite la validité de ces résultats dans cette population. Ensuite, cette approche « tumor-agnostic », et axée sur les biomarqueurs tumoraux, est particulièrement intéressante. Jusqu'à présent, six médicaments ont reçu des approbations internationales sur ce mode d’évaluation : pembrolizumab pour les tumeurs présentant une instabilité microsatellitaire élevée ; dostarlimab pour les tumeurs présentant un déficit de réparation des mésappariements ; larotrectinib et entrectinib pour les tumeurs présentant des fusions du gène NTRK ; dabrafenib plus trametinib pour les tumeurs présentant des mutations BRAF V600E ; et selpercatinib pour les tumeurs présentant des fusions du gène RET. Cependant, l’absence de bras contrôle et de comparaison au standard de traitement limite leur future approbation en France malgré les taux de réponse importants dans des types de tumeurs agressives avec peu d’options thérapeutiques comme les tumeurs gynécologiques. Enfin, ces données, en cas d’approbation, impliquent de tester l'expression de HER2 par IHC dans l’ensemble des cancers métastatiques comme biomarqueurs prédictifs. En conclusion, les résultats intermédiaires de DESTINY-PanTumor-02 ont montré des taux de réponses encourageants du T-Dxd, en particulier chez les patients avec une expression IHC 3+ indépendamment du type de cancer, sans nouvelles toxicités, ouvrant la possibilité d’une approbation tumor-agnostic du T-Dxd pour les patients atteints de tumeurs solides surexprimant HER2.