ASH 2023 | Essai IsKia : un quadruplé gagnant en induction et en consolidation de patients atteints de MMND éligibles à la greffe

Des patients atteints de MMND et âgés de moins de 70 ans ont été recrutés et randomisés. Les patients IsaKRd ont reçu 4 cycles de 28 jours d'Isa : 10 mg/kg IV jours 1, 8, 15, 22 cycle 1, suivi de 10 mg/kg jours 1, 15 cycles 2-4 ; K : 20 mg/m2 IV jour 1 cycle 1, suivi de 56 mg/m2 IV jours 8, 15 cycle 1 et jours 1, 8, 15 cycles 2-4 ; R : 25 mg PO tous les jours jours jours 1-21 ; d : 40 mg PO jours 1, 8, 15, 22 ; MEL200-ASCT et 4 cycles de consolidation avec IsaKRd selon le même schéma. Les patients KRd ont reçu 4 cycles d'induction KRd, MEL200-ASCT et 4 cycles de consolidation KRd (K, R et d selon le même schéma que dans le groupe IsaKRd). Le critère d'évaluation principal était le taux de négativité de la maladie résiduelle minimale (MRD) par séquençage de nouvelle génération (NGS ; 10-5) après consolidation dans la population en intention de traiter (ITT). La MRD a été testée chez tous les patients ayant obtenu au moins une très bonne réponse partielle (≥ VGPR pour very good partiale response). Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient le taux de négativité de la NGS MRD (10-5) après l'induction et la PFS. Les taux de MRD ont été évalués dans le cadre d'une analyse ITT (les patients dont les données MRD étaient manquantes ou qui ont obtenu une réponse partielle ≤ PR ont été considérés comme MRD positifs). Les données ont été arrêtées au 22 mai 2023.   Résultats 302 patients ont été recrutés et randomisés (151 dans les deux bras IsaKRd et KRd). Les caractéristiques des patients étaient bien équilibrées entre les deux groupes : l'âge médian était de 61 ans vs 60 ans, respectivement ; 18 % vs 19 % des patients présentaient des anomalies cytogénétiques (AC) à haut risque (HiR) [del(17p) et/ou t(4;14) et/ou t(14;16)] ; 9% vs 8% présentaient ≥ 2 AC à haut risque [double hit ; y compris del(17p), t(4;14), t(14;16) et gain/amp(1q)]. Dans l'analyse ITT, les taux de négativité de la MRD au seuil de 10-5 après consolidation (critère d'évaluation principal) étaient de 77 % contre 67 % (OR 1,67 ; p = 0,049) avec IsaKRd contre KRd ; les taux respectifs de négativité de la MRD au seuil de 10-6 étaient de 67 % contre 48 % (OR 2,29 ; p < 0,001). ≥ VGPR après consolidation était de 94% dans les deux bras ; ≥ CR 74 % vs 72 % et sCR (stringent complete response) 64 % vs 67 % dans les bras IsaKRd vs KRd. L'avantage de la négativité de la MRD, à la fois à 10-5 et à 10-6, a été conservé dans tous les sous-groupes analysés (figure), avec un bénéfice similaire chez les patients présentant un risque standard (SR) et des caractéristiques HiR. En particulier, les taux de négativité de la MRD à 10-5 avec IsaKRd étaient de 76 % chez les patients HiR et de 77 % chez les patients double hit, comparables à ceux des patients SR (79 %). Dans le bras KRd, les taux de négativité de la MRD 10-5 étaient de 58 % chez les patients HiR et de 53 % chez les patients double hit, inférieurs à ceux des patients SR (70 %). Les taux de négativité de la MRD 10-6 avec IsaKRd étaient de 72 % chez les patients HiR, de 77 % chez les patients doublement atteints et de 67 % chez les patients SR. Après l'induction, les taux de négativité de la MRD chez les patients HiR et double hit traités avec IsaKRd étaient : 10-5, HiR 60 %, double hit 54 % ; 10-6, HiR 40 %, double hit 31 %. Les taux de négativité de la MRD après ASCT étaient également significativement meilleurs avec IsaKRd qu'avec KRd (10-5 : 64 % vs 49 %, OR 1,93, p = 0,006 ; 10-6 : 52 % vs 27 %, OR 3,01, p < 0,001), avec un avantage constant dans tous les sous-groupes. Lors du suivi actuel (médiane, 20 mois, IQR 18-23), il n'y avait pas de différence dans la SSP. 55 % des patients ont présenté ≥ 1 effet indésirable (EI) hématologique avec IsaKRd vs 43 % avec KRd ; les principaux effets indésirables hématologiques de grade 3-4 dans IsaKRd vs KRd étaient la neutropénie (37 % vs 22 %) et la thrombocytopénie (15 % vs 17 %). 41 % des patients ont présenté ≥ 1 EI non hématologique avec IsaKRd vs 37 % avec KRd, notamment des infections (16 % vs 12 %), des événements gastro-intestinaux (7 % vs 5 %), vasculaires (2 % vs 7 %) et cardiaques (1 % vs 4 %). Les abandons pour cause de toxicité ont été de 6 % dans le groupe IsaKRd contre 5 % dans le groupe KRd ; les décès liés au traitement ont été de 4 dans le groupe IsaKRd (2 Covid, 1 pneumonie, 1 embolie pulmonaire) et de 1 dans le groupe KRd (choc septique).   Conclusion Chez les patients atteints d’un myélome multiple nouvellement diagnostiqué éligibles à la greffe, l'ajout de l'isatuximab à l'induction et à la consolidation du KRd a augmenté de manière significative les taux de négativité de la MRD dans chaque phase de traitement par rapport au KRd, sans mise en évidence de nouvelle toxicité. Ce bénéfice a été maintenu chez les patients HiR. Panel A. Analyse en sous-groupes de la négativité de la MRD après consolidation : cut-off à 10-5 Panel B. Analyse en sous-groupes de la négativité de la MRD après consolidation : cut-off à 10-6