ASH 2023 | ERG, nouveau gène de prédisposition aux hémopathies malignes et à l’insuffisance médullaire

Les auteurs ont identifié un variant d’origine germinale du domaine ETS de l'ERG, p.Y373C associée à une thrombocytopénie chez une mère et chez ses deux fils ; la mère a évolué vers une LMA (27 ans) puis un SMD lié à la thérapie (35 ans). Tous trois présentaient une perte d'hétérozygotie à copie neutre sur tout ou une partie du chromosome 21q, y compris le locus ERG, le fils le plus âgé présentant au moins deux événements de sauvetage génétique somatique (SGR pour somatic genetic rescue). La possibilité de variants RUNX1 causaux a été écartée, le plus petit événement cnLOH somatique commençant dans le gène RUNX1, mais n'englobant pas le domaine RUNT où se trouvent la majorité des variants faux-sens pathogènes. ERG, un gène très contraint, est essentiel pour l'hématopoïèse définitive, la fonction des cellules souches hématopoïétiques (CSH) adultes et le maintien des plaquettes. Un variant germinal hétérozygote identique (p.Y343C) dans le gène le plus proche d'ERG par homologie, FLI1, provoque un trouble hémorragique de type plaquettaire-21 (BDPLT21, OMIM #617443). Grâce à des collaborations mondiales, les scientifiques ont identifié 15 variants hétérozygotes dans le gène ERG, dont 13 sont des variants faux-sens et 2 des variants tronquants, chez 17 personnes atteintes de cytopénie et/ou d'hémopathie (principalement myéloïde) ou de lymphœdème. Les symptômes hématologiques sont apparus entre la naissance et 38 ans pour les variants tronqués et contraints du domaine ETS. Sur ces 15 variants, 12 ont été confirmés dans la lignée germinale, dont 2 de novo. Seules 4 transmissions méiotiques ont été observées. Aucun des variants faux sens du domaine ETS hautement conservé de l'ERG, qui assure la liaison à l'ADN, les interactions protéine-protéine et la localisation nucléaire, n'est présent dans le gnomAD (Genome Aggregation Database). Les auteurs ont caractérisé fonctionnellement 19 variants ERG, 12 potentiellement pathogènes, 1 variant pathogène connu chez la souris et 3 dans les populations contrôles, démontrant que la plupart des variants faux-sens du domaine ETS présentent des caractéristiques de perte de fonction (LOF) perturbant la transactivation transcriptionnelle, la liaison à l'ADN et/ou la localisation nucléaire in vitro. Des données préliminaires solides provenant de modèles ex vivo de surexpression de l'ERG dans des cellules hépatiques fœtales de souris en culture tissulaire (indépendantes des cytokines), d'un essai de greffe de souris et de modèles antérieurs de souris Erg mutantes dans la lignée germinale concordent avec le fait que les variants faux-sens du domaine ETS ont des LOF par rapport à l'ERG de type sauvage et à des témoins bénins. L'ensemble de ces données fournit des études cliniques, in vitro et ex vivo fonctionnelles impliquant les variants avec LOF dans la prédisposition aux maladies hématologiques. Des mutations avec LOF de l'ERG sont également présentes dans des cas sporadiques d'hémopathie maligne. Récemment, dans le cadre d'une étude de population du Genomics England Research Consortium, 4 variants ERG tronquants ont été décrits chez 7 individus dans 4 familles avec 3 transmissions méiotiques et un cas de novo avec un lymphœdème primaire(1) et les auteurs ont ajouté ici 2 nouveaux variants faux-sens. Un patient a présenté un SGR à travers le locus ERG dans le sang. Les phénotypes sanguins n'ont pas été décrits. Les résultats démontrent que les variants ERG germinaux prédisposent à diverses cytopénies, IM et HM chez les enfants et les adultes. Dans la famille mentionnée ci-dessus, la mère a reçu une alloHSCT non apparentée en raison d'un SMDt, tandis que ses deux fils atteints de cytopénies continuent d'être suivis. L'histoire naturelle de ce nouveau syndrome nécessitera une identification minutieuse des lésions germinales et des études longitudinales supplémentaires chez un plus grand nombre de patients et de familles. Ce syndrome ERG est parallèle au syndrome de déficit en GATA2 (HM et lymphœdème) et à la thrombopénie familiale avec prédisposition à la leucémie aiguë impliquant RUNX1. Comme les gènes pathologiques bien connus GATA2 et RUNX1, ERG est également un membre de l'heptade de facteurs de transcription impliqués dans le maintien et la différenciation des CSH. ERG vient s'ajouter à une liste croissante de gènes dont l'expression non régulée contribue au développement d’HM et à d'autres cancers. L'identification des variants germinaux de l'ERG, comme ceux décrits dans cette étude, a des implications cliniques directes pour la prise en charge des patients et de leur famille, y compris le diagnostic, le conseil, la surveillance et les stratégies de traitement telles que la sélection des donneurs de greffe de moelle osseuse et les possibilités de thérapies ciblées, y compris les thérapies génique et cellulaire.