Myélome multiple - L’efficacité de la quadrithérapie D-VRd utilisant le daratumumab en SC est confortée dans l’essai de phase 3, Perseus

Méthodologie Les patients atteints de MMND, âgés de 18 à 70 ans et éligibles à un traitement à haute dose et à l'ASCT, ont été randomisés selon un rapport de 1:1 dans le groupe D-VRd ou VRd, stratifiés selon le stade du système international de stadification (ISS) et le risque cytogénétique. Tous les patients ont reçu jusqu'à six cycles de 28 jours (4 inductions pré-ASCT, 2 consolidations post-ASCT) de VRd (V : 1,3 mg/m2 SC les jours [J] 1, 4, 8, 11 ; R : 25 mg PO à J 1-21 ; j 40 mg PO/IV à J 1-4, 9-12) suivi d'un traitement d'entretien R (10 mg PO à J 1-28 jusqu'à progression de la maladie [PD]). Les patients du bras D-VRd ont également reçu DARA SC chaque semaine au cours des cycles 1 et 2, toutes les 2 semaines dans les cycles 3 à 6 et toutes les 4 semaines pendant l'entretien jusqu'à la progression de la maladie. Le critère d'évaluation principal est la survie sans progression (SSP) ; Les principaux critères d'évaluation secondaires comprennent le taux global de réponse complète ou meilleure réponse (≥ CR), la maladie résiduelle minimale (MRD) – taux de négativité (seuil de 10-5 ; clonoSEQ® ), et la survie globale. La réponse et la progression de la maladie ont été évaluées à l'aide d'un algorithme informatisé basé sur les critères de réponse IMWG.  709 pts ont été randomisés (D-VRd, n = 355 ; VRd, n = 354). L'âge médian (intervalle) était de 60 (31-70) ans ; 14,8 % souffraient d’une maladie de stade III ISS et 21,7 % présentaient un risque cytogénétique élevé (t[4;14], t[14;16] ou del[17p]). Au moment de l’analyse clinique, 314 pts dans le bras D-VRd et 299 pts dans le bras VRd avaient terminé les 4 cycles d'induction et 2 cycles de consolidation, 309 et 294 pts avaient subi une ASCT et 322 et 300 pts étaient entrés en maintenance.  Après un suivi médian de 47,5 mois, la SSP était significativement améliorée avec le D-VRd par rapport au VRd (HR, 0,42 ; IC95% : 0,30-0,59 ; p < 0,0001 [franchissant la limite d'arrêt prédéfinie de 0,0126] ; figure 1). La SSP médiane n’a été atteinte dans aucun des deux bras ; Les taux estimés de SSP à 48 mois étaient de 84,3 % pour le D-VRd contre 67,7 % pour le VRd.  Figure 1. SSP avec le protocole D-VRd versus VRd chez les patients avec MMND éligibles à la transplantation. Les analyses de sous-groupes prédéfinis ont montré une amélioration constante de la SSP avec D-VRd par rapport à VRd dans les sous-groupes cliniquement pertinents, y compris les patients atteints d'une maladie de stade III de l'ISS et les patients présentant un risque cytogénétique élevé. Les taux globaux de ≥ CR (87,9 % contre 70,1 % ; p < 0,0001) et de négativité de la MRD (75,2 % contre 47,5 % ; p < 0,0001) étaient significativement plus élevés avec D-VRd qu’avec VRd. La survie globale était immature, avec 78 décès dans l'étude (D-VRd, 34 [9,6 %] ; VRd, 44 [12,4 %]). Au total, 7 décès dus au Covid-19 sont survenus (D-VRd, 4 ; VRd, 3). Les événements indésirables survenus pendant le traitement (EIT) de grade 3/4 les plus fréquents (≥ 10 %) dans les bras D-VRd/VRd étaient la neutropénie (62,1 %/51,0 %), la thrombocytopénie (29,1 %/17,3 %), la diarrhée (10,5 %/7,8 %), pneumonie (10,5 %/6,1 %) et neutropénie fébrile (9,4 %/10,1 %). Pour les D-VRd et VRd, des EIT graves sont survenus chez 57,0 % contre 49,3 % des patients, et un arrêt du traitement en raison des EIT sont survenus chez 8,8 % contre 21,3 % des patients.   En conclusion DARA SC associé au VRd chez les patients éligibles à la transplantation atteints de MMND a significativement amélioré la SSP et augmenté la profondeur de la réponse (≥ CR et négativité de la MRD), avec un bénéfice constant en termes de SSP dans les sous-groupes cliniquement pertinents. Le profil de sécurité d’utilisation était conforme à ceux attendus pour le DARA SC et VRd.  Ces données confortent les résultats obtenus dans l'étude de phase 2 GRIFFIN ; pour les auteurs de ce travail, c’est un nouveau standard de soins pour les MMND éligibles à la transplantation.