Zanidatamab et cancers du sein HER2+/HR+ métastatiques : des premiers résultats encourageants pour un nouveau schéma thérapeutique

Les tumeurs triples positives, soit HER2+ et RH+, représentent la moitié des patient·e·s atteint·e·s d’un cancer du sein HER2+ et dont environ 10% de l'ensemble des patient·e·s atteint·e·s de cancer du sein métastatique. Les patient·e·s avec une tumeur triple positive ont une survie inférieure à celleux atteint·e·s d'une tumeur HER2+/RH-. Il existe une communication entre les voies HER2 et du récepteur des estrogènes (ER), et des études précliniques ont démontré le rôle de la signalisation ER dans la promotion de la résistance aux thérapies anti-HER2. L'étude PERTAIN a montré que la combinaison d'un double blocage par trastuzumab et trastuzumab associé à une hormonothérapie pouvait surpasser ces mécanismes de résistances. Dans l’étude présentée par le Dr Santiago Escrivá-de-Romaní (Vall d'Hebron Institute of Oncology, Barcelone) et coll. au dernier congrès SABCS, l'efficacité et la sécurité du palbociclib et fulvestrant en combinaison du zanidatamab, un anticorps bispécifique qui se lie simultanément à deux domaines extracellulaires non superposés de HER2 (liaison biparatopique) a été évaluée. La liaison du zanidatamab à ses cibles sur HER2 entraîne l'inhibition de la signalisation et de la prolifération des cellules tumorales en empêchant la dimérisation de HER2 ainsi qu’une lyse tumorale à médiation immunitaire via la partie Fc de l'anticorps. Cet essai de phase 2 monobras a recruté des patient·e·s avec une tumeur triple positive, non résécable, localement avancée ou métastatique, ayant reçu un traitement par trastuzumab, pertuzumab, T-DM1 et non par inhibiteur de CDK4/6. Ils ont reçu un traitement par zanidatamab (20 mg/kg toutes les deux semaines), palbociclib et fulvestrant aux doses standards. Le critère de jugement principal était la survie sans progression (PFS) à 6 mois et des analyses exploratoires ont été réalisées selon la PAM50 (test d’expression génique pronostique). Lors de l'extraction des données en août 2023, 51 patient·e·s ont été recruté·e·s dans l'essai avec une durée médiane de suivi de 16,1 mois. Ils avaient reçu une médiane de 4 (1-12) traitements antérieurs, dont 3 (1-10) thérapies différentes ciblant HER2 et 1 (0-5) traitement endocrinien antérieur ; 12 (24 %) patient·e·s avaient déjà reçu trastuzumab-deruxtecan et 11 (22 %) avaient déjà reçu fulvestrant. La PFS à 6 mois était de 67 % (IC95% 52-79 %) avec une médiane de 11,7 mois (IC95% 8-15 mois). Le taux objectif de réponse (ORR) était de 35 % (IC95% 21-50 %), 26 (56 %) et 4 (9 %) patient·e·s ont eu une maladie stable et d'emblée progressive, respectivement. Les patient·e·s ayant une réponse ont eu une durée de réponse (DOR) médiane de 15 mois (IC95% 12-25 mois). La PAM50 était disponible pour 29 patient·e·s ; 1 basal like ; 16 HER2-enrichi ; 12 luminal B. Comparé aux patient·e·s avec une tumeur HER2-enrichi, celles ou ceux porteurs d'une tumeur de type luminal B avaient une PFS numériquement, mais pas statistiquement, plus longue (11,7 vs 9,3 mois ; p = 0,74) et à une PFS à 6 mois similaire (66,7 % vs 62,5 %). Les effets indésirables liés au traitement (zanidatamab, palbociclib et fulvestrant) les plus fréquents (> 20 %) ont été la diarrhée (80 %), la neutropénie (59 %), les nausées (39 %), la stomatite (37 %), l'anémie (29 %), les vomissements (25 %) et l'asthénie (24 %). Les EIG de grade ≥ 3 chez ≥ 2 patient·e·s étaient les suivants : neutropénie (53 %), diarrhée (14 %), anémie (10 %), thrombocytopénie (6 %), hypokaliémie (4 %) et hypomagnésémie (4 %). Un cytolyse grade 3 a été rapporté et 6 patient·e·s ont eu une diminution de la FEVG dont un de grade 3. Aucun décès lié au traitement n'a été rapporté. Finalement, la combinaison de zanidatamab, palbociclib et fulvestrant a montré un profil de toxicité acceptable et un signal d’activité prometteur chez des patient·e·s prétraité·e·s atteint·e·s de cancer du sein triple positif. Figure 1. Efficacité du protocole thérapeutique de l’ensemble des patient·e·s dont la maladie est mesurable. @ Santiago Escrivá-de-Romaní (Vall d'Hebron Institute of Oncology, Barcelone) - SABCS Décembre 2023