Métastases cérébrales du cancer du sein HER2-positif - Un changement de paradigme…

  Selon les directives internationales de l'ASCO et de l'ESMO, une thérapie locale est recommandée chez les patientes présentant une progression du SNC. Les thérapies locales peuvent inclure la résection chirurgicale, la radiochirurgie stéréotaxique (SRS), la radiothérapie cérébrale totale (WBRT). Alors qu'il existe une indication claire pour la résection chirurgicale des métastases uniques suivie de la SRS, le traitement de multiples métastases est plus controversé. Des études ont montré que la SRS seule comparée à la SRS combinée à la WBRT a montré moins de détérioration neurocognitive sans différence significative en termes de dépendance fonctionnelle et de survie globale. Pour les patientes atteintes de plus de 4 MC, il n'existe pas de preuve de non-infériorité de la SRS par rapport à la WBRT. Au cours de la dernière décennie, les thérapies ciblées pour le CSM HER2-positif ont montré une activité accrue au niveau cérébrale, allant de 28,6 à 67,4 % de taux de réponse par rapport aux traitements plus anciens qui avaient des taux d'activité compris entre 11 % et 21 %. Le trastuzumab-déruxtécan (T-DXd), un anticorps conjugué de troisième génération composé d'un anticorps monoclonal anti-HER2, le trastuzumab, lié à un inhibiteur de la topoïsomérase I, le déruxtécan, a révolutionné le traitement des patientes atteintes de CSM HER2-positif. Dans l'essai pivot de phase 3 DESTINY-Breast03, le T-DXd a été comparé au T-DM1 chez les patientes atteintes de CSM HER2-positif métastatique ayant précédemment été traitées par un taxane et du trastuzumab. La PFS médiane était quatre fois plus longue avec le T-DXd par rapport au T-DM1 (28,8 vs 6,8 mois, HR : 0,33 ; IC95% : 0,26-0,43). À un suivi médian de l'étude de 28,4 mois, la survie globale médiane n'a pas été atteinte dans les deux groupes, mais la différence était significative (HR : 0,64 ; IC95% : 0,47-0,87). Globalement, T-DXd présente des effets secondaires gérables ; les toxicités hématologiques et gastro-intestinales de bas grade sont courantes. La toxicité pulmonaire interstitielle demeure la préoccupation majeure. Selon une analyse combinée de neuf essais de phase I et II avec T-DXd en monothérapie, l'incidence de cette toxicité était de 15,4 %. La majorité des cas étaient de grade 1 ou 2 (77,4 %). Des cas mortels (grade 5) représentaient 2,2 %. Des facteurs comme l'âge < 65 ans, la participation au Japon, une dose de T-DXd > 6,4 mg/kg, une saturation en oxygène < 95 %, une insuffisance rénale modérée/sévère, des comorbidités pulmonaires, et un délai depuis le diagnostic > 4 ans peuvent augmenter le risque d'ILD (Interstitial Lung Disease).   Conclusion Bien que les données actuelles portent sur de faible effectifs, le trastuzumab-déruxtécan a montré des taux de réponse et une efficacité impressionnante au niveau intracérébrale chez des patientes atteintes de CSM. De plus, il semble efficace chez les patientes avec une atteinte leptoméningée. Il doit donc être proposé aux patientes éligibles. L’efficacité du T-DXd chez les patientes HER2-low et HER2-négative atteintes de métastases cérébrales est en cours d’exploration tout comme la place des traitements locaux.