EHA 2023 | Polyglobulie de Vaquez - Un nouveau mimétique de l'hepcidine qui tient ses promesses

L'étude REVIVE de phase 2 a évalué l'efficacité et la sécurité d’utilisation du rusfertide, un nouveau mimétique de l'hepcidine, versus placebo chez des patients atteints de polyglobulie de Vaquez (PV). Le rusfertide diminue la production de globules rouges chez les patients atteints de PV en limitant la disponibilité du fer. Dans cette étude, c’est une protéine synthétique qui a été utilisée ; elle ressemble à l'hepcidine normalement produite par le foie dont l’action est de réguler le métabolisme du fer afin de contrôler l'érythrocytose (production excessive de globules rouges) associée à la PV. Après 12 semaines, l'étude a atteint son objectif principal et a démontré que le rusfertide était très efficace pour contrôler l'érythrocytose et s’opposer ainsi au risque de complications thrombo-emboliques et cardiovasculaires. La PV est caractérisée par la prolifération clonale de cellules myéloïdes. Plus de 95 % des patients ont une mutation génétique de JAK2 qui a pour conséquence de stimuler la surproduction d'érythrocytes, de plaquettes et de granulocytes. La mutation JAK2 n'est pas spécifique de la PV, également trouvée chez les patients atteints de thrombocythémies essentielles et de myélofibrose primitive. L’objectif thérapeutique de REVIVE est de maintenir un taux d’hématocrite < 45 % et de diminuer le recours aux phlébotomies itératives grâce à l’administration du rusfertide ; les traitements standards ne permettant pas de maintenir ce taux pour la majorité des patients(1,2). L'étude de phase 2 REVIVE a recruté des patients diagnostiqués avec une PV selon les critères de 2016 de l'OMS, et qui ont nécessité un nombre important de phlébotomies thérapeutiques (PT). Le rusfertide, administré une fois par semaine par voie sous-cutanée, était ajouté aux PT seules ou aux agents cytoréducteurs (CYTO), pendant 12 semaines ; les patients ont été assignés au hasard à recevoir le rusfertide ou un placebo. Les résultats démontrent l'efficacité supérieure du rusfertide dans l’absence du recours aux PT par rapport au placebo : les patients recevant le rusfertide ont présenté un taux de réponse statistiquement significatif (sans PT) de 69,2 % contre 18,5 % dans le groupe placebo (figure 1). L'analyse des sous-groupes a révélé une efficacité similaire du rusfertide dans les groupes PT seul et CYTO. De plus, le traitement par rusfertide a été associé à un contrôle persistant de l'hématocrite par rapport au placebo. Le taux d'absence de PT chez les patients recevant le rusfertide a atteint 92,3 %. Les symptômes liés à la PV ont également été améliorés, tels que la fatigue, les problèmes de concentration, les démangeaisons…   Figure 1. Efficacité significative du rusfertide versus placebo. Le traitement a été généralement bien toléré, la majorité des effets indésirables étant des réactions au point d'injection de sévérité légère à modérée, qui ont diminué avec la poursuite du traitement. En conclusion : Le rusfertide est un mimétique de l'hepcidine, premier de sa classe, qui cible sélectivement l'érythrocytose incontrôlée. L'étude REVIVE a démontré une efficacité significativement plus élevée du rusfertide par rapport au placebo chez les sujets atteints de PV. L'étude a satisfait aux critères d'efficacité (proportion de répondeurs, absence d'éligibilité à la phlébotomie, contrôle de l'hématocrite). Une amélioration des symptômes de la PV, notamment de la fatigue, des problèmes de concentration, du prurit et de l'inactivité, a été observée dans l'étude. Le rusfertide a été généralement bien toléré. Les effets indésirables étaient généralement de grade 1 ou 2. Et le plus fréquent était une réaction au point d’injection. Il n'y a pas eu d’effets indésirables de grade 4 ou 5. Le traitement standard actuel de la PV ne permet pas de maintenir un hématocrite < 45 %, ce qui augmente le risque d'événements thrombo-emboliques. Le rusfertide a le potentiel de maintenir l'hématocrite < 45 % de façon constante. Le rusfertide est actuellement évalué dans le cadre de l'étude VERIFY de phase 3 contrôlée versus placebo.