EHA 2023 | Bêta-thalassémie et drépanocytose sévère - La technologie « des ciseaux moléculaires » CRISPR marque des points dans deux études pivots de phase 3

Franco Locatelli (Rome, Italie) a dévoilé les résultats intermédiaires de l'étude pivotale CLIMB THAL-111 internationale, multicentrique, en ouvert, évaluant l'exagamglogène autotemcel (exa-cel), une thérapie cellulaire basée sur la technologie CRISPR, chez des patients atteints de β-thalassémie dépendante des transfusions (TDT). « Cette étude de phase 3 offre l'espoir d'une guérison fonctionnelle unique pour ces patients, avec des résultats significatifs en termes d'indépendance transfusionnelle, d'amélioration du taux d'hémoglobine et de la qualité de vie », a affirmé en préambule Franco Locatelli (Rome, Italie). Exa-cel utilise l'édition de gènes CRISPR/Cas9 ex vivo pour réactiver la synthèse de l'hémoglobine fœtale (HbF) en ciblant le gène BCL11A dans les cellules souches et progénitrices hématopoïétiques CD34+ autologues (figure 1). Figure 1. Parmi les 48 patients atteints de TDT ayant reçu exa-cel, 27 étaient évaluables pour les critères d'évaluation de l'étude lors de l'analyse intermédiaire préspécifiée, dont 88,9 % (n = 24) ont maintenu une hémoglobine moyenne pondérée de ≥ 9 g/dL sans transfusion pendant ≥ 12 mois (critère principal de l’étude). Ceux qui ont réussi à être indépendants des transfusions pendant ≥ 12 mois ont eu un délai moyen, après la dernière transfusion de 37 jours après la perfusion d'exa-cel et sont restés exempts de transfusion pendant 12,1 à 40,7 mois. Les taux d'hémoglobine, ainsi que les allèles BCL11A édités dans les cellules CD34+ de la moelle osseuse et les cellules nucléées du sang périphérique, sont restés stables au fil du temps. L'étude a également fait état d'améliorations significatives des mesures de la qualité de vie démontrant ainsi l'efficacité du traitement. Le profil de sécurité d'exa-cel était cohérent avec le régime de conditionnement myéloablatif à base de busulfan et les procédures de transplantation autologue, avec des événements indésirables gérables. « Tous les événements indésirables graves ont été résolus et il n'y a pas eu de décès, d'interruption de l'étude ou de tumeurs malignes », a souligné F. Locatelli. « Ces résultats soulignent le potentiel d'exa-cel en tant que traitement unique pour les patients atteints de TDT en atteignant l'indépendance transfusionnelle, en améliorant les niveaux d'hémoglobine et la qualité de vie, marquant une avancée significative dans le traitement de la β-thalassémie dépendante de la transfusion », s’est enthousiasmé F. Locatelli. Une seconde étude pivotale de phase 3, CLIMB SCD (pour sickle cell disease)-121, internationale, multicentrique, en ouvert, à un seul bras, a évalué l'exagamglogène autotemcel dans la drépanocytose sévère, avec des résultats également positifs. Seize des 17 participants (94,1 %) ont atteint le critère principal d'absence de crise vaso-occlusive (COV) pendant au moins 12 mois (p = 0,0001 contre un taux de réponse de 50 %), avec une durée moyenne d'absence de COV de 18,7 mois ; la totalité de ces 17 patients ont atteint le critère secondaire clé d'absence d'hospitalisation pour des COV sévères pendant au moins 12 mois (p < 0,0001 contre un taux de réponse de 50 %). En conclusion, dans cette analyse intermédiaire préspécifiée, les essais pivots CLIMB THAL-111 et CLIMB SCD-121 ont atteint les critères d'évaluation primaires et secondaires clés avec une indépendance transfusionnelle observée jusqu'à 40,7 mois dans le TDT et avec une absence de crise vaso-occlusive (COV) et aucune hospitalisation pour COV jusqu'à 36,5 mois pour les patients atteints de drépanocytose sévère.