LAM - Les prémices de CAR-T combinatoires

Les thérapies CAR pour la LAM se heurtent à des obstacles dus à l'hétérogénéité clonale et aux similitudes avec l'hématopoïèse normale, ce qui peut entraîner un échappement thérapeutique et des toxicités hématologiques. L'étude de Haubner et al. a établi un profil quantitatif (en termes de distribution et de densité) de l'expression de cibles de surface dans la LAM et les tissus normaux afin de déterminer les fenêtres thérapeutiques qui peuvent être exploitées. L'étude de Haubner et coll. a révélé des résultats précliniques encourageants pour un nouveau concept, un CAR-T combinatoire appelé ADCLEC.syn1 pour l’élimination sélective des cellules de la LAM et l'épargne des cellules souches et progénitrices hématopoïétiques normales. ADCLEC.syn1 cible à la fois ADGRE2 et CLEC12A (figure 1).   Figure 1. Conception des CAR en fonction du profilage des cibles exprimées dans la LAM et les cellules normales.   Les chercheurs ont établi une corrélation entre l'expression de l'antigène cible et l'efficacité des cellules CAR-T ADCLEC.syn1 en utilisant des modèles de xénogreffes de LAM dérivées de patients ou humanisées. Les résultats ont montré une forte expression d'ADGRE2 et de CD33 dans la fraction de la LAM enrichie en cellules souches leucémiques. Dans les cellules hématopoïétiques normales, l'expression d'ADGRE2 s'est avérée nettement moins abondante que celle de CD33. Les chercheurs ont montré que l'ADCLEC.syn1 induisait des rémissions durables dans plusieurs modèles de xénogreffes de lignées cellulaires humaines représentatives des phénotypes observés chez les patients atteints de LAM en rechute ou réfractaire. Un CAR-T CD33 a également été efficace dans le traitement des souris greffées avec des lignées cellulaires de LAM. Dans un modèle de xénogreffe dérivé d'un patient atteint de LAM, les souris traitées par CAR-T CD33 ont rechuté avec des cellules souches leucémiques fonctionnelles, qui ont été éliminées avec succès par l'ADCLEC.syn1.   Ces résultats soulignent l'importance du profilage quantitatif des cibles CAR dans la LAM et les tissus normaux pour guider la conception des CAR, et incitent à poursuivre les recherches sur la manière dont l'expression des antigènes sur les cellules normales peut influencer l'efficacité des CAR. ADCLEC.syn1 fera l'objet d'un premier essai clinique de phase I pour le traitement des LAM récidivantes/réfractaires au Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC).