CBNPC de stade avancé ou métastatique et addictions oncogéniques - De nouvelles stratégies, de nouvelles thérapies ciblées

CBNPC avec mutation EGFR, au stade métastatique, en échec d’anti-EGFR Les patients étaient randomisés entre un bras chimiothérapie + placebo et un bras chimiothérapie + pembrolizumab. La chimiothérapie était administrée de façon classique avec 4 cycles de bithérapie (pémétrexed + carbo ou cisplatine) suivie d’un entretien par pémétrexed jusqu’à progression ou toxicité inacceptable. Le critère de jugement principal était la survie sans progression et la survie globale. Au total, 492 patients ont été randomisés entre le bras placebo (n = 247) et le bras pembrolizumab (n = 245). Les caractéristiques cliniques étaient comparables dans les deux bras, notamment l’expression tumorale de PD-L1 et l’utilisation antérieure d’osimertinib. Les résultats de survie sans progression étaient présentés à 16 mois de l’inclusion du dernier patient (analyse intermédiaire), tandis que les résultats de la survie globale présentés constituaient l’analyse finale de l’essai. L’ajout du pembrolizumab à la chimiothérapie de seconde/troisième ligne a augmenté numériquement la survie sans maladie (médiane de 5,6 mois vs 5,5 mois, HR 0,80 IC95% : 0,65-0,97, p = 0,0122), ainsi que la survie globale (médiane de 15,9 mois vs 14,7 mois, HR 0.84 IC95% : 0,69-1,02, p = 0,0362) sans atteindre la significativité statistique (p attendue : 0,0117). Le bénéfice en survie globale semblait plus important chez les patients avec une expression tumorale de PD-L1 ≥ 1 %. Le taux de réponse objective était identique entre les deux bras (29 % pour le pembrolizumab contre 27,1 % pour le placebo). Cette étude confirme que l’utilisation des inhibiteurs de points de contrôle du système immunitaire n’est pas optimale pour les patients ayant une tumeur mutée EGFR. Des biomarqueurs de réponse seraient nécessaires dans cette population car seul un petit nombre de ces patients tirent bénéfice de l’immunothérapie.   CBNPC avec mutation KRAS Cette étude de phase II non randomisée testait l’efficacité d’une association du sotorasib (960 mg/j) à une chimiothérapie par sel de platine + pémétrexed (4 cycles suivis d’une maintenance par pémétrexed) chez des patients atteints d’un adénocarcinome bronchique métastatique avec mutation KRAS G12C et non prétraités par chimiothérapie. Au total, 30 patients ont été inclus (27 dans l’analyse d’efficacité). Le taux de réponse objective (critère de jugement principal) était de 88,9 %. La médiane de survie sans progression était de 5,7 mois avec un taux de 49,6 % de survie sans progression à 6 mois. La tolérance était relativement acceptable avec 72,4 % d’effets indésirables de grade ≥ 3, dont 20,7 % de grade 4. Les effets secondaires les plus fréquents étaient l’anémie, l’élévation des phosphatases alcalines, et la neutropénie. Environ 30 % des patients ont eu un ajustement de dose du sotorasib ou de la chimiothérapie. La recherche de biomarqueurs dans cette étude a montré que le statut PD-L1 ou la présence d’une co-mutation TP53 n’avaient pas d’impact sur le taux de réponse. Cette étude a montré que l’association sotorasib + chimiothérapie était tolérable et qu’elle permettait un taux de réponse important chez les patients atteints d’un adénocarcinome bronchique métastatique avec mutation KRAS G12C. Cependant une confirmation de ces résultats doit être faite sur une plus grande cohorte ainsi que la comparaison avec le standard de traitement actuel de première ligne. En effet, les données de survie sans progression n’étaient pas aussi importantes que l’on pourrait l’espérer.   CBNPC avec mutation BRAF L’étude de phase II non randomisée PHAROS explorait l’efficacité de l’encorafénib (anti-BRAF) associé au binimétinib (anti-MEK) en première ligne (L1, n = 59) et lignes ultérieures (n = 39) des patients atteints d’un adénocarcinome bronchique avec mutation BRAF V600E. Le critère de jugement principal était le taux de réponse objective. Il était de 75 % chez les patients en L1, et de 46 % chez les patients prétraités. La durée médiane de réponse n’était pas atteinte chez les patients en L1, et de 16,7 mois en lignes ultérieures. La médiane de survie sans progression était de 9,3 mois dans le bras prétraité et non atteinte dans le bras L1. Le profil de toxicité était acceptable (grade ≥ 3, 38 %, dont 3 % de G4). Les effets indésirables les plus fréquents étaient les nausées, la diarrhée et l’asthénie. Cette combinaison montre des résultats intéressants, confirmant la place des anti-BRAF dans la prise en charge des cancers bronchiques avec mutation BRAF V600E. À noter que l’association dabrafénib-tramétinib a déjà l’AMM en 2e ligne après progression sous chimiothérapie et/ou immunothérapie.   Figure. Réponses sous encorfénib + binimétinib selon la cohorte (L1, ou prétraité) dans l’étude PHAROS. D’après Riely et al. © ASCO 2023