ASCO 2023 | Cancers du sein RH positif, HER2 négatif - Place du ribociclib en situation adjuvante, une affaire à suivre

En effet, les inhibiteurs de CDK4/6 ont montré leur place prédominante dans la prise en charge des cancers RH+ HER2- métastatiques, comme traitement de première ligne, permettant un gain en survie sans progression(4,5) mais surtout en survie globale(6). Leur activité antitumorale a été déjà évaluée dans plusieurs études au stade localisé soit en situation post-chimiothérapie néoadjuvante, soit en adjuvant. L’étude MonarchE, évaluant l’association de l’abémaciclib à un inhibiteur de l’aromatase (IA) pendant 2 ans, en adjuvant dans une population à haut risque clinique de récidive, a montré un gain en survie sans maladie invasive (iDFS)(1), se maintenant avec un suivi plus long(2), les données de survie globale sont immatures. Les premiers résultats de l’étude NATALEE, évaluant dans une situation clinique plus large, l’association ribociclib + IA pendant 3 ans ont été présentés à l’ASCO 2023. Figure 1. Schéma de l’étude NATALEE. © ASCO 2023   La population de l’étude comprend des cancers du sein RH+ de stade IIa, IIb et III. Pour les stades IIa N0, étaient inclus uniquement les tumeurs de grade 3 ou de grade 2 avec un autre critère associé (Ki67 ≥ 20 % ou score génomique indiquant un risque élevé). Les patients pouvaient avoir reçu jusqu’à 12 mois d’hormonothérapie avant l’inclusion. Les patients recevaient 3 ans d’hormonothérapie (létrozole ou anastrozole, associé à la goséréline pour les femmes préménopausées et les hommes) plus ribociclib à la dose de 400 mg (palier inférieur à la posologie en situation métastatique) pour le bras d’intérêt de l’étude. Le bras contrôle, en ouvert, recevait de l’hormonothérapie seule. L’objectif principal est l’iDFS. Au total, 5 101 patients ont été inclus, avec un âge médian de 52 ans ; 44 % de femmes préménauposées/hommes ; 20 %, 20 % et 60 % de stade IIa, IIb et III respectivement ; 88 % avaient reçu de la chimiothérapie (néo)adjuvante. Après un suivi médian 34 mois, 20 % des patients de la population de l’étude ont fini les 3 ans de ribociclib et 57 % ont reçu au moins 2 ans de ribociclib. À 3 ans, l’iDFS est de 90,4 % dans le bras ribociclib vs 87,1 % dans le bras contrôle ; HR = 0,748 (0,618-0,906) ; p = 0,0014 (après un suivi de 27,7 mois médian). L’analyse en sous-groupes est en faveur d’un bénéfice significatif pour l’iDFS du ribociclib pour les stade III et les patients avec un envahissement ganglionnaire. Un bénéfice en termes de récidive sans récidive à distance (HR = 0,739 (0,603-0,905) ; p = 0,0017) est également démontré pour le bras ribociclib. En termes de survie globale, les données sont immatures, 61 événements dans le bras ribociclib vs 73 événements dans le bras contrôle. Figure 2. Survie sans récidive invasive. © ASCO 2023 Figure 3. Analyse de sous-groupes de la survie sans récidive invasive. © ASCO 2023 Sur le plan de la toxicité, malgré une dose diminuée (400 mg) par rapport à la dose utilisée en situation métastatique (600 mg), le taux de neutropénie ≥ 3 est de 43,8 % mais avec un taux de neutropénie fébrile très faible. Le pourcentage de cytolyse hépatique est de 25,4 % dont 8,3 % de grade ≥ 3 ; 4,2 % des patients ont une prolongation du QTc. En comparaison avec la dose de 600 mg, la dose 400 mg de ribociclib permet de réduire le taux de neutropénie et d’allongement du QTc, dont principalement les grade 3 et plus.   Que faut-il retenir ? L’étude NATALEE est la troisième étude évaluant l’ajout à l’hormonothérapie d’un inhibiteur de CDK4/6 en situation adjuvante, et la seconde positive en termes iDFS. L’association ribociclib + IA pendant 3 ans permet une réduction significative du iDFS, confortant l’intérêt de cette stratégie thérapeutique pour les cancers du sein localisés RH+ à risque intermédiaire et élevé. Les résultats nécessitent d’être confirmés avec un suivi plus long, notamment à distance de la fin d’exposition au ribociclib. L’analyse des sous-groupes stade II et N0 sera importante, notamment pour déterminer l’intérêt de l’adjonction du ribociclib dans cette sous-population, non évaluée dans l’essai MonarchE.