Le syndrome VEXAS - Mieux le connaître pour identifier une vulnérabilité thérapeutique

Le syndrome VEXAS a été décrit pour le première fois en décembre 2020 par Beck et son équipe(1). Les auteurs ont utilisé une approche inédite basée sur l’analyse génotypique de patients dans le but de mettre en évidence une maladie phénotypique. Dans le cas présent, le génome de plus de 2 500 patients présentant des symptômes inflammatoires systémiques sans diagnostic précis (fièvres récurrentes, vasculites et éruptions cutanées diverses) a été analysé, ce qui a permis de mettre en évidence chez 25 de ces patients une mutation récurrente au niveau du gène UBA1. Les patients concernés étaient des hommes âgés de plus de 40 ans. Cette mutation n’était pas connue des bases de données génomiques.  Il persiste de nombreuses zones d’ombre quant à la physiopathologie de cette nouvelle entité qui, dans 25 % à 50 % des cas, est associée à un diagnostic de syndrome myélodysplasique (SMD). O. Kosmider (Hématologie biologique, hôpital Cochin, AP-HP) et coll. ont cherché à identifier les spécificités du syndrome VEXAS avec pour finalité d’avancer dans la compréhension de ce syndrome et surtout d’identifier une vulnérabilité thérapeutique. Sur une période de 3 mois, les auteurs de ce travail ont comparé et caractérisé les populations sanguines et les cytokines, en complément de l’étude du profil d’expression génique, des échantillons de patients atteints de SMD sans inflammation et de donneurs sains appariés en âge ; ils ont également collecté les données cliniques et les échantillons sanguins de 64 patients présentant une pathologie hémato-inflammatoire avec (n = 38) ou sans mutation d’UBA1 (n = 26). Ces résultats sont associés aux données obtenues par l’analyse de biopsies cutanées en imagerie de masse.   Résultats Dans la cohorte des patients VEXAS, une activation significative de l’inflammation via les très fortes expressions d’IL1 et d’IL8, liées aux dérégulations d’expression génique observées dans les populations cellulaires, a été identifiée. Il existe une activation globale des voies du TNFa et de NFkB. Les biologistes ont également isolé un profil de monocyte « épuisé » pour lesquels les analyses en scRNA-Seq confirment l’activation de signaux de mort cellulaire comme l’axe impliquant TYROBP/DAP12, la bêta-caténine et pour la première fois l’implication d’acteurs majeurs de la PANoptose. Ce travail apporte un éclaircissement sur le rôle central des monocytes dans la physiopathologie du syndrome VEXAS et permet d’envisager de nouvelles cibles thérapeutiques.   Sylvie LE GAC, Paris