ESMO 2023 | Cancers du sein RH+/HER2- • Le développement du patritumab déruxtécan, la part belle aux biomarqueurs

L’essai ICARUS est une étude de phase II réalisée chez des patients avec un cancer du sein RH+/HER-, au stade métastatique et ayant reçu au moins une ligne d’hormonothérapie + inhibiteur de CDK4/6 et une seule ligne de chimiothérapie. Il évalue les biomarqueurs de sensibilité ou de résistance au HER3-Dxd. Les analyses biologiques sont réalisées à la fois sur des échantillons sanguins et sur des biopsies à l’inclusion, en cours de traitement (C1J3 ou C1J19 ou C2J3), et à la fin du traitement. L’étude TOT-HER3 est un essai de type « window of opportunity » évaluant l’activité clinique et biologique d’une injection unique de HER3-Dxd chez des patients avec un cancer du sein localisé HER2-. Le critère principal de l’essai est l’évaluation de la variation du score CelTIL, basé sur la cellularité tumorale et les TILS, qui a montré être corrélé à la réponse pathologique complète(1), après une injection de HER3-Dxd. Cette étude comportait deux cohortes l’une à la dose de 6,4 mg/kg (Partie A) et une à 5,6 mg/kg (Partie B). L’essai ICARUS a inclus 56 patients (âge médian 56 ans avec une médiane de lignes de traitement reçu au stade avancé de 2) (abstract 189O). À la date d’arrêt des données pour analyse, le nombre médian de cycles reçus est de 8 ; 41% des pts ont interrompu le traitement pour progression, 7 % pour toxicité ; 37,5 % des pts ont eu une réduction de dose. En termes de toxicité, 48% des pts ont eu un effet indésirable de grade ≥ 3 (fatigue et toxicités digestives). À trois mois de traitement, le taux de réponse objective est de 28,6 % et le taux de bénéfice clinique de 53,6 %. L’analyse des cellules circulantes (CTC) a montré une décroissance sous traitement, principalement les CTC HER3 positives (figure 1). Les patients ayant une réponse objective au HER3-Dxd ont plus de CTC HER3 positives à l’initiation du traitement ou ont une décroissance de CTC HER3 positives plus marquées sous traitement. Le séquençage tumoral n’a pas permis d’identifier des mutations de résistance primaire ou de sensibilité au HER3-Dxd. Figure 1. Essai ICARUS, nombre de CTC (total et HER3+) après un cycle de HER3-Dxd. © ESMO 2023 Les résultats préliminaires de la partie A de l’essai TOT-HER3 ont déjà été présentés, montrant une augmentation du score CelTIL à J21, chez les patients répondeurs, évalués par palpation mammaire. La partie B (37 patients dont 17 avec une tumeur triple négative), évaluant la réponse à un niveau de dose inférieur de HER3-Dxd, avec une évaluation tumorale par échographie mammaire a montré qu’après une seule injection de HER3-Dxd, l’augmentation du score CelTIL est corrélée à la réponse mammaire évalué par échographie (figure 2) (Abstract 127O). Sous réserve d’un petit nombre de pts, l’augmentation du score CelTIL est plus marquée dans le groupe de pts avec une faible expression de HER3. Les plus hautes augmentations de CelTIL sont observées dans le sous-groupe basal-like, HER2-enriched et PAM50 ROR élevé reflétant une plus forte activité de HER3-Dxd pour les tumeurs hautement prolifératives. À J21 après l’injection de HER3-Dxd, l’expression de gènes impliqués dans l’immunité est augmentée et celle de gènes impliqués dans la prolifération est diminuée. Figure 2. Essai TOT-HER3, modification du CelTIL à J21 (Partie B). © ESMO 2023 Par ailleurs, la réponse précoce au HER3-Dxd (J21) selon le score CelTIL est inversement corrélée à l’expression protéique de HER2, évalué en ARNm (figure 3), ainsi qu’en nombre de copies d’ADN d’HER2 (figure 2) (Abstract 3MO). Figure 3. Essai TOT-HER3, expression de HER2 et évaluation de la réponse selon le score CelTIL. © ESMO 2023   Que faut-il retenir ? Le HER3-Dxd a une activité clinique à la fois au stade avancé mais aussi au stade localisé après l’injection d’une seule dose. Le profil de toxicité est acceptable. En termes de biomarqueurs, les deux essais ICARUS et TOT-HER3 ont permis d’identifier des biomarqueurs corrélés à l’activité biologique (CTC, score CelTIL, expression de gènes impliqués dans l’immunité), mais également des biomarqueurs qui pourraient être prédictifs de réponse ou de résistance primaire (CTC HER3, expression de HER2 et de HER3). Ces résultats prometteurs en termes de réponse clinique et de modification biologique sont à confirmer dans des études avec un plus grand nombre de patients. L’étude VALENTINE va notamment évaluer en situation précoce pour des tumeurs RH+/HER2- un schéma à base de HER3-Dxd vs HER3-Dxd + létrozole vs chimiothérapie standard.