Cancers bronchiques non à petites cellules - Nouvelles thérapies ciblées en 2023

Le cancer du poumon représente 20 % du nombre total de décès dans l'Union européenne, et est la cause la plus fréquente de décès par cancer chez les deux sexes(1), principalement en raison de la faible mise en œuvre du dépistage par scanner chez les gros fumeurs(2). Au cours de la dernière décennie, le pronostic des patients atteints d'un cancer du poumon s'est amélioré grâce à l'introduction initiale de l'approche de traitement personnalisé et, plus récemment, de l'approche de la stratégie immunitaire(3). Actuellement, quel que soit le stade de la maladie, jusqu'à 50 % des adénocarcinomes pulmonaires présentent une altération oncogénique pouvant donner lieu à un traitement ciblé(4,5). Ces altérations sont plus souvent retrouvées chez les patients non fumeurs. Cependant, à l'exception des tumeurs mutées pour l’EGFR, la plupart des agents ciblés ne sont approuvés que dans le cadre métastatique. Malgré le rythme effréné récent de l'approbation des médicaments pour de multiples altérations oncogéniques actionnables (EGFR, ALK, ROS1, RET, HER2), la grande majorité des cancers du poumon chez les non-fumeurs sont également diagnostiqués au stade métastatique incurable(6). Dans cet article, nous allons mettre à jour le paysage du traitement personnalisé chez les patients atteints d'adénocarcinomes pulmonaires avec d'altérations oncogéniques actionnables.   Mutations de l’EGFR Les mutations courantes de l'EGFR comprennent les délétions dans l'exon 19 et les mutations ponctuelles dans l'exon 21 représentant 15 % de toutes les altérations génomiques dans les adénocarcinomes pulmonaires. L'osimertinib, un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK) de l'EGFR de troisième génération, reste l'option de traitement préférée en première intention sur la base de la survie sans progression significativement plus longue (SSP ; Hazard ratio [HR] 0,46, intervalle de confiance à 95 % [IC] 0,37 -0,57), survie globale (SG ; HR 0,80, IC à 95 % 0,64-1,00) et d’une meilleure pénétrance intracrânienne par rapport au gefitinib ou à l'erlotinib(7,8). Au moment de la progression sous osimertinib, la chimiothérapie à base de platine reste l'approche standard, car l'ajout de l'immunothérapie dans ce contexte n'améliore pas le résultat par rapport à la chimiothérapie seule, comme indiqué dans le CheckMate722(9) et l’étude KEYNOTE-789. La question de savoir si la stratégie quadruplée (chimiothérapie plus immunothérapie plus antiangiogénique) devrait être une option potentielle dans ce contexte reste encore controversée(10,11). Jusqu'à 15 % des tumeurs acquièrent une amplification de MET comme mécanisme de résistance à l'osimertinib. Dans ce scénario, la double inhibition de l'EGFR et de MET a rapporté une activité prometteuse (taux de réponse, RR 54,5 %)(12). Cependant, l'une des stratégies les plus intéressantes à la progression de l'osimertinib autre que la chimiothérapie à base de platine est l'activité des anticorps conjugués tels que le patritumab deruxtecan rapportant un RR de 39 % et une SSP de 8,2 mois. Aucune différence de réponse n'a été observée chez les patients présentant des mécanismes de résistance connus et inconnus à l'EGFR TKI, ce qui confirme l'activité agnostique de ce médicament(13). Chez les patients atteints d'un adénocarcinome pulmonaire au stade précoce complètement réséqué, trois ans d'osimertinib adjuvant est la norme de soins basée sur une amélioration significative de la survie sans maladie par rapport au placebo(14) et plus récemment un communiqué de presse a rapporté un bénéfice en SG. Les insertions de l'exon 20 de l'EGFR représentent 2 % de tous les adénocarcinomes pulmonaires et les ITK classiques de l'EGFR n'ont pas rapporté d'activité dans cette population. Dans la population réfractaire au platine avec insertions de l'exon 20 de l'EGFR, le mobocertinib (un ITK de l'EGFR) et l'amivantamab (anticorps monoclonal bispécifique anti-EGFR et anti-MET) ont rapporté une activité(15,16). Les études EXCLAIM (NCT04129502) et PAPILLON (NCT04538664) explorent ces agents dans le cadre de première intention des tumeurs à insertion de l'exon 20 de l'EGFR, respectivement.   Mutations KRAS KRAS est l'oncogène le plus fréquemment muté dans le cancer du poumon non à petites cellules, et KRAS G12C est la mutation la plus fréquente (12 à 15 % de tous les adénocarcinomes pulmonaires). Récemment, le sotorasib (un inhibiteur de KRAS) a été approuvé sur la base des résultats de l'essai CodeBreak 200. Le sotorasib chez les patients prétraités par chimiothérapie à base de platine et par immunothérapie était supérieur au docétaxel pour la SSP (HR 0,66 ; IC à 95 % 0,51-0,86), mais pas pour la SG (étude non dimensionnée pour la SG), avec un meilleur profil de toxicité(17). Récemment, l'adagrasib (un autre ITK de KRAS) a été approuvé par la FDA dans le même contexte que dans une cohorte d'enregistrement de phase II de l'essai KRISTAL-1, l'adagrasib a rapporté un RR de 43 % et une SSP médiane de 6,5 mois(18).   Mutations BRAF Pour les patients porteurs de la mutation BRAF V600E (environ 2 % de tous les adénocarcinomes pulmonaires), l'association dabrafenib et trametinib reste le traitement de référence en première ou en deuxième intention car l'activité de cette association est similaire, avec 20 % des patients vivants à 5 ans(19). Les nouvelles combinaisons avec la chimiothérapie ou l'immunothérapie et les mécanismes de résistance restent un défi dans cette population.   Mutations HER2 La mutation HER2 survient dans 2 % des tumeurs. Chez 91 patients prétraités par chimiothérapie à base de platine et immunothérapie atteints d'adénocarcinomes pulmonaires mutés HER2, le trastuzumab deruxtecan (un ADC anti-HER2) à la dose de 6,4 mg/kg toutes les 3 semaines a rapporté un RR de 55 %, et une SSP et une SG médianes de 8,2 et 17,8 mois, respectivement. Cependant, une maladie pulmonaire interstitielle (PID) liée aux médicaments est survenue chez 26 % des patients(20). Dans l'essai DESTINY-LUNG 2, le trastuzumab deruxtecan à la dose de 5,4 mg/kg toutes les 3 semaines a rapporté un RR similaire à celui du trastuzumab deruxtecan à la dose de 6,4 mg/kg avec un taux de PID plus faible (tous grades : 5,9 % contre 14 %, respectivement)(21). Cet agent n'est approuvé que par la FDA mais pas par l'EMA dans le CBNPC.   Mutation de l’exon 14 de MET La mutation de l'exon 14 de MET se produit dans 3 % des CBNPC. Contrairement à d'autres altérations oncogéniques, celle-ci survient plus fréquemment dans la population âgée et la moitié des patients sont des fumeurs ou d'anciens fumeurs. L'incidence de cette mutation dans le cancer du poumon sarcomatoïde peut atteindre 20 %(22). Deux ITK anti-MET ont obtenu l'approbation réglementaire pour cette population ; capmatinib et tepotinib, cependant, l'approbation de ces agents est limitée à la deuxième intention par l'EMA bien que les deux agents aient signalé une activité cliniquement significative en première et deuxième intention, ainsi qu'une activité intracrânienne. À noter que le profil de toxicité de ces agents est spécifique et caractérisé par un œdème périphérique(23-26).   Translocations ALK Les tumeurs ALK-positives représentent 5 % de tous les adénocarcinomes pulmonaires et le lorlatinib, un ITK ALK de troisième génération a été approuvé en première intention sur la base d'une SSP prolongée (HR 0·27 ; IC à 95 % 0,18-0,39) par rapport au crizotinib et une activité intracrânienne cliniquement significative. Chez les patients présentant des métastases cérébrales à l'inclusion (n = 37 lorlatinib ; n = 39 crizotinib), le RR pour le temps jusqu'à la progression intracrânienne pour le lorlatinib par rapport au crizotinib était de 0,10 (IC à 95 % 0,04-0,27)(27). La question de savoir si tous les patients devraient recevoir du lorlatinib initialement par rapport à un traitement avec des ITK ALK de deuxième génération (ceritinib, brigatinib, alectinib) suivis de lorlatinib à la progression reste inconnue car il n'existe aucun essai comparant les ITK ALK de deuxième et de troisième génération dans le cadre de la première ligne. Cependant, dans le cadre de la première ligne, les ITK ALK de deuxième génération par rapport au crizotinib, le HR pour la SSP était d'environ 0,50(28,29). Les arguments avancés contre le lorlatinib sont : le manque d'approche personnalisée potentielle à la progression et le profil de toxicité spécifique du lorlatinib. Jusqu'à un tiers des patients peuvent avoir des effets secondaires neurologiques (y compris des effets secondaires psychotiques) et 70 % peuvent avoir une hypercholestérolémie avec un impact sur le risque cardiovasculaire qui est inconnu(27,30) mais pertinent à explorer en raison de la survie prolongée de la SG des adénocarcinomes pulmonaires ALK-positifs(31,32).   Fusions ROS1, RET et NTRK Pour les adénocarcinomes pulmonaires de fusion ROS1, le crizotinib et l’entrectinib sont approuvés en première ligne [33,34]. Contrairement au crizotinib, l’entrectinib a rapporté une activité intracrânienne et pour 25 % des patients avec des métastases cérébrales initiales, le RR intracrânien et la SSP étaient de 80 % et 8,8 mois, respectivement(34). Les fusions RET surviennent dans 3 % de tous les adénocarcinomes pulmonaires. Le pralsetinib et le selpercatinib, tous deux ITK ciblant RET, ont rapporté une activité en première intention dans les adénocarcinomes pulmonaires RET-positifs (RR : 72 % à 84 %, SSP : 13 à 22 mois), ainsi que dans la population précédemment traitée (RR : 61 % à 86 %, SSP : 16,5 à 24,9 mois). De plus, les deux agents ont rapporté une activité intracrânienne et il a été rapporté que le selpercatinib peut prévenir l’apparition de métastases cérébrales(35,36), soutenant la stratégie de traitement au-delà de la progression avec le selpercatinib une fois que la progression extracrânienne se produit sans progression cérébrale. L’efficacité du selpercatinib et du pralsetinib en première ligne par rapport à une chimiothérapie à base de platine avec ou sans immunothérapie est en cours dans 2 essais randomisés de phase III LIBRETO-431 et ACCELERET. L’efficacité des ITK RET sélectifs dans une population de « vraie vie » a également été récemment rapportée(37). Il convient de noter que le chylothorax et l’ascite chyleuse sont des effets secondaires signalés chez jusqu’à 7 % des patients traités par le selpercatinib. Ces effets indésirables ne doivent pas être confondus avec une progression tumorale(38). Les mécanismes de résistance acquise et la meilleure stratégie de progression est un défi dans cette population. En raison de la rareté des fusions NTRK dans le CBNPC (< 0,1 %), le larotrectinib et l’entrectinib (les deux agents approuvés pour les tumeurs NTRK-positives) ont été évalués dans des essais collectifs contenant un petit nombre de patients atteints de CBNPC (n = 22 pour l’entrectinib et N = 26 pour le larotrectinib), tous prétraités(39,40). Les inhibiteurs de NTRK de nouvelle génération comme le repotrectinib sont explorés dans le cadre d’essais cliniques en cours.   Conclusion Le domaine des thérapies ciblées dans le CBNPC évolue rapidement. Les défis posés par ces nouvelles thérapies sont : l’identification des mécanismes de résistance et la meilleure approche à la progression, mais aussi la compréhension du rôle des co-mutations au départ. Les approches de traitement dynamiques basées sur l’évolution de l’ADN tumoral circulant ou sur le dosage de la thérapie au cours du traitement avec des agents ciblés sont en cours d’évaluation afin d’adapter au mieux la prise en charge des patients (stratégies d’escalade, ou modification de la dose en fonction des taux plasmatiques du médicament). Tableau 1. Résumé des AMM et accès précoces aux thérapies ciblées dans les cancers bronchiques non à petites cellules avec altération oncogénique.