Cancer des voies biliaires - Intérêt d’une double immunothérapie en deuxième ligne

Les cancers des voies biliaires (CVB) représentent un groupe hétérogène de tumeurs rares (cholangiocarcinome intrahépatique, péri-hilaire, distal et adénocarcinome de la vésicule biliaire) dont l’incidence est en augmentation et le pronostic réservé avec une survie globale à 5 ans tout stade confondu de 10 à 15 %. Cette entité carcinologique a connu récemment des innovations thérapeutiques avec l’avènement des thérapies ciblées au-delà de la première ligne par une meilleure caractérisation moléculaire et de l’immunothérapie avec l’essai TOPAZ-1 qui a imposé l’association GEMCIS (gemcitabine + ciasplatine) et durvalumab comme nouveau standard de prise en charge en première ligne. L’essai IMMUNOBIL se positionne quant à lui en deuxième ligne, et évalue l’intérêt d’une double immunothérapie par durvalumab (anti-PD-L1) et trémélimumab (anti-CTLA-4) après échec d’une chimiothérapie à base de platine. Il s’agit d’un essai de phase II, en ouvert, randomisé, non comparatif. Les patients présentant un CVB avancé (toute localisation), en bon état général PS 0-1 et prétraités par une chimiothérapie à base de platine ont été randomisés 1:1 entre le bras durvalumab 1 500 mg + trémélimumab 75 mg toutes les 4 semaines pour 4 cycles et le bras DURVA + TREME + chimiothérapie par paclitaxel hebdomadaire. À noter que ce second bras a fait l’objet d’un arrêt précoce pour toxicité et que le bras restant a été amendé avec une modification du schéma de dose du trémélimumab sous la forme d’une dose unique de 300 mg. Le critère de jugement principal était la survie globale à 6 mois et portait sur le bras A amendé. Les résultats de l’analyse intermédiaires portant sur le bras A initial et comportant 106 patients ont été présentés. Les deux tiers des patients avaient un cholangiocarcinome intrahépatique, 99 % avaient une maladie métastatique et la très grande majorité avait reçu une chimiothérapie à base de platine. La survie globale médiane était de 8 mois (IC95% 5,7-11,7) et la survie sans progression médiane de 2,5 mois (IC95% 2,0-3,2). Le taux de réponse objective était de 9,7 % avec deux cas de réponse complète, et le taux de contrôle de la maladie de 40,8 %. L’analyse met en évidence un sous-groupe de patients (≈ 40 %) non progressifs à la première évaluation à 2 mois, semblant bénéficier plus particulièrement de l’immunothérapie avec une survie globale intéressante à presque 18 mois contre 4,1 mois chez les patients progressant à la première évaluation. Concernant les données de sécurité, le profil de toxicité était attendu avec 20 % d’effets indésirables de haut grade 3-4 lié au traitement. On peut citer la fatigue, des troubles digestifs, des endocrinopathies et des perturbations du bilan hépatique. Bien qu’aucune conclusion statistique ne puisse être retenue, l’association DURVA + TREME dans ce premier bras exploratoire semble montrer une activité en seconde ligne thérapeutique des cancers des voies biliaires avancés avec des données d’efficacité séduisantes sans nouveau signal de toxicité. Les résultats du bras A amendé sont en cours d’analyse. Un sous-groupe de patients semble mieux répondre à l’immunothérapie sans marqueurs pronostiques et prédictifs pour l’expliquer. Il est donc primordial de rechercher des marqueurs prédictifs de réponse à l’immunothérapie afin de déterminer ces patients long-répondeurs, c’est tout l’enjeu de l’étude ancillaire IMMUNOBIL-SIGN.