Carcinome neuroendocrine - Résultats de l’étude PRODIGE 41-BEVANEC

Les carcinomes neuroendocrines (CNE) gastro-entéropancréatiques (GEP) sont dits « chimiosensibles » au schéma à base de platine-étoposide mais malheureusement la résistance est quasi inéluctable. Il n’existe pas actuellement de traitement bien validé en seconde ligne thérapeutique. En effet, l’utilisation du FOLFIRI en deuxième ligne s’appuie sur des études rétrospectives avec des taux de réponse objective de 10-30 %, une médiane de survie sans progression d’environ 3 mois et une médiane de survie globale de 6-9 mois. L’efficacité du bévacizumab a été également suggérée chez des patients atteints d’un CNE-GEP en échec de platine. PRODIGE 41-BEVANEC est une étude académique de phase II multicentrique randomisée, non comparative, qui a inclus des patients avec un CNE localement avancé ou métastatique GEP ou de primitif inconnu ayant progressé pendant ou après une 1re ligne à base de platine-étoposide. Cent trente-trois patients ont été randomisés 1:1 entre le bras FOLFIRI bévacizumab et le bras FOLFIRI tous les 14 jours jusqu’à progression ou toxicité inacceptable. L’objectif principal de l’étude était le taux de SG à 6 mois (l’étude était positive s’il y avait au moins 50 % de patients en vie à 6 mois) et les objectifs secondaires étaient la réponse globale (RO), la survie sans progression (SSP), la survie globale (SG), la tolérance, ainsi que la réponse clinique (PS, poids et douleurs) et biologique (NSE, chromogranine A et LDH). Concernant les caractéristiques des patients, l’âge médian était de 66 ans, 90 % des patients avaient un Performans Status 0-1, la localisation de la tumeur primitive était par ordre de fréquence : colorectale (n = 38), pancréatique (n = 33), primitif inconnu (n = 44) et œsogastrique (n = 22). Le Ki67 médian était de 80 % et le GI-NEC score B*, de mauvais pronostic, était de 46 % dans le bras expérimental contre 29 % dans le bras FOLFIRI. Le taux de SG à 6 mois était de 52,5 % (IC80% 43,4-61,5) pour le bras FOLFIRI-BEV et 58,2 % (IC80% 49,6-66,4) pour le bras FOLFIRI. Les SSP et les SG médianes étaient respectivement de 3,7 mois et 7 mois pour le bras FOLFIRI-BEV contre 3,5 mois et 8,9 mois pour le bras FOLFIRI. Après analyse multivariée, seul le score GI-NEC était associé de manière significative à une mauvaise survie. Les réponses cliniques (amélioration du PS chez près d’un patient sur deux) et biochimiques, le taux de réponse objective (25,5 % contre 18,3 %) et la durée de réponse étaient numériquement plus élevés dans le bras FOLFIRI-BEV que dans le bras FOLFIRI. Le profil de tolérance est bien connu : les événements indésirables de grade ≥ 3 les plus fréquents étaient la neutropénie, l’asthénie et la diarrhée. À noter qu’un décès par AVC est survenu dans le groupe FOLFIRI-BEV. L’objectif principal de BEVANEC a été atteint dans les deux bras. Cependant, l’addition du bévacizumab à une chimiothérapie par FOLFIRI ne semble pas apporter de bénéfice par rapport au FOLFIRI seul en seconde ligne thérapeutique chez des patients avec un CNE-GEP réfractaire au platine-étoposide en première ligne. Il faut souligner qu’il s’agit de la première étude qui valide de manière prospective le score pronostique GI-NEC. Ce score pourrait alors être utilisé comme facteur de stratification dans de futurs essais comparatifs. Il est donc nécessaire de continuer les efforts pour améliorer les schémas thérapeutiques pour les CNE-GEP de stade avancé dont le pronostic est sombre en proposant l’inclusion des patients dans des essais thérapeutiques. On peut citer l’essai FOLFIRINEC évaluant l’efficacité du mFOLFIRINOX versus platine-étoposide dans cette population avec l’établissement d’un profil moléculaire à la recherche de cibles thérapeutiques. Enfin, à l’instar du CNE bronchique à petites cellules, l’association de l’immunothérapie à la chimiothérapie [et non l’immunothérapie en monothérapie ou la double immunothérapie (étude NIPINEC négative)] pourrait être une perspective intéressante pour maintenir la réponse à la chimiothérapie.   *Le GI-NEC est un score de 5 items (Présence de métastases hépatique, taux de PAL, taux de LDH, ECOG PS et le Ki67) coté de 0 à 2. Dès que ce score est ≥ 3 (= score B – mauvais pronostic), la survie sans traitement systémique est inférieure à 3 mois.