Microbiote, cancer broncho-pulmonaire et immunothérapie

Une publication(1) datant de 1969 montrait déjà la relation entre microbiote intestinal (MI) et cancer : la composition du microbiote diffère radicalement entre le Royaume-Uni et l’Ouganda ; or la prévalence du CCR (cancer colorectal) est très élevée dans le premier et très faible dans le second pays. Mais comment le microbiote module-t-il la réponse immunitaire ? Les régimes riches en fibres stimulent les lymphocytes T régulateurs permettant de contrôler l’inflammation liée aux bactéries intestinales, mais les signaux microbiens peuvent aussi initier la carcinogenèse(2). Ainsi en cas de dysbiose, certaines toxines bactériennes induisent des altérations de l’ADN épithélial à l’origine de cancérisation. Le microbiote pouvait moduler l’effet carcinogène de certaines mutations comme celle du PT53 suppresseur de tumeurs ; chez la souris, la production d’acide gallique par le microbiote dans l’iléon et le colon change la conformation des PT53 pour les rendre oncogéniques(3).   LE MICROBIOTE MODULE LA RÉPONSE AUX ANTICANCÉREUX Le MI joue un rôle dans la réponse à l’immunothérapie via des peptides antigéniques partagés par certaines bactéries et la tumeur. Il a été montré que la prédominance de certains entérocoques comme E. Irae du fait de traitements par antibiotiques, IPP, radiothérapie, etc. peut modifier l’inflammation et l’immunité(4), un effet confirmé par de nombreuses études qui montrent une association négative entre la prise d’antibiotique et l’efficacité des inhibiteurs de checkpoint dans le CPNPC. Ce qui amène à la vigilance vis-à-vis des indications d’antibiotiques dans les 60 jours avant et après l’immunothérapie. Une étude italienne a montré le même rôle délétère après la prise de corticostéroïdes et d’antiH2(5). Il a été montré que certaines bactéries sont responsables de cet effet favorisant l’immunité anti-cancer : ainsi un certain taux d’Akkermansia muciniphila (ni en dessous ni au-dessus) prédit une réponse clinique favorable aux antiPD1 dans le CPNPC. Des liens entre le microbiote intestinal et le microbiote tumoral. Le microbiome pourrait aussi prédire la toxicité de l’immunothérapie ; ainsi la présence de bactéroïdes intestinalis est associée à une toxicité de grade au moins 3. En fait, ce ne sont pas seulement les bactéries, mais les phages qui les infectent qui contrôlent l’immunité(6). Ainsi, seuls les isolats d’E. hirae infectés par le phage 13144 peuvent restaurer une réponse immune CD8+ chez une souris dont le MI a été préalablement altéré par antibiotique, ce qui a été confirmé chez l’homme dans la réponse aux anti-PD1 dans les CPNPC et CCR. On a aussi montré qu’un peptide du phage est homologue à un épitope de GPDL-1 supprimant la néoangiogénèse. Une forte expression du GPDL-1 témoigne d’un meilleur pronostic les CPNPC traités par antiPD1.   QUELQUES PISTES POUR RESTAURER UN MICROBIOTE PRO-IMMUNOGÉNIQUE ? Dans le mélanome réfractaire à l’immunothérapie, la transplantation fécale a permis de le rendre sensible au nivolumab(7). En modifiant la composition du microbiote, dans un essai de phase I, un probiotique améliore le taux de réponse et la SSP d’un cancer du rein traité par immunothérapie(8). Un prébiotique contenu dans un complément alimentaire, le « camu-camu », favorise l’efficacité de l’immunothérapie chez la souris, or le produit actif est un polyphénol, la castalgine facile à synthétiser, qui devrait faire l’objet d’essais cliniques(9). La prévention des cancers et l’amélioration de l’efficacité des traitements passent par l’utilisation raisonnée des antibiotiques et peut-être dans le futur sur le recours aux probiotiques (ou à la transplantation fécale) et aux prébiotiques.