ASCO GI - Cancer gastrique ou JOG, HER2 négatif et survie globale - KEYNOTE-859 est positive sur son objectif principal !

  • Indications en accès précoce (AP2) du pembrolizumab : – dans le cancer de l’œsophage épidermoïde en association avec la chimiothérapie à base de 5FU-cisplatine ou de FOLFOX en cas de CPS PD-L1 > 10 ; – dans le cancer de l’œsophage et JOG adénocarcinomateux HER2 négatif, en association avec la chimiothérapie à base de 5 FU-cisplatine ou de FOLFOX en cas de CPS PDL1 > 10. • Indication en accès précoce (AP2) du nivolumab : – pour les cancers de l’œsophage, de la JOG, de l’estomac adénocarcinomateux, HER2 négatif, en association avec la chimiothérapie à base de 5FU-cisplatine ou de FOLFOX en cas de CPS PDL1 > 5. Le sujet est donc dans une population en provenance du monde entier (une stratification entre Asie versus Europe/Israël/Amérique du Nord et Australie vs le reste du monde a été conduite) de définir la place éventuelle du pembrolizumab en L1 en association avec une chimiothérapie. Le profil des patients étaient des patients souffrant d’un adénocarcinome de la JOG ou de l’estomac HER2 négatif, localement avancé non opérable ou métastatique, ECOG PS 0-1, avec un statut PDL1 en centralisé avec le kit IHC 22C3. Le choix de la chimiothérapie (CT) était soit capécitabine+oxaliplatine (CAPOX), soit 5FU-cisplatine. Ce choix reposait sur le fait qu’une étude de ce type est internationale et qu’il n’existe pas à ce jour un standard unique au niveau mondial. Contrairement au KEYNOTE-590, un seul objectif principal a été retenu. Il s’agit de la survie globale. Au total, 1 579 patients ont été inclus dans cette étude (790 bras pembro CT versus 789 dans le bras CT placebo). La médiane de follow-up a été de 31 mois. Soixante patients versus 24 ont complété le cycle complet des 2 ans de traitement. Par ailleurs, dès cette présentation, le type de traitement en ligne ultérieur est rapporté. Cela permet de voir l’accès à l’immunothérapie dans le bras placebo mais aussi dans le bras immunothérapie +CT. Ainsi, un traitement en ligne ultérieur était dans la population en ITT, quel que soit le type de protocole dans 44,9 % vs 46,9 % et un PD-1/L1, 8,4 % vs 9,1 %. Seuls 5 % des patients dans chaque bras avait un statut MSI. TOUS étaient bien HER2 négatif ; 78 % des patients dans chaque bras avaient un statut CPS ≥ 1, 35 % supérieur à 10. Point d’importance au vu du pronostic, 40 % des patients présentaient un type DIFFUS. Le cancer était gastrique dans 80 % des cas et localisé à la jonction œsogastrique dans 20 %. Le régime de chimiothérapie était très majoritairement du CAPOX : 86 % des cas versus FP (fluoropyrimidine) dans 13 %. Dans 96 % de cas, les patients étaient métastatiques. À la lecture de ces différents points sur le profil des patients, on est bien dans une situation au pronostic très réservé. La question n’est pas de comparer phase III à phase III par rapport aux résultats présentés dans la littérature mais d’analyser sur cette étude, le type de patient pour en tirer un jour en fonction des accès obtenus en Europe et en France des stratégies de prescription. L’autre point crucial est que l’on a dans cette étude une répartition homogène entre les patients asiatiques (33 %), caucasiens (Europe/US/Australie et Israël, 25 %) et reste du monde (environ 40 %). Ce point permet aux tutelles comme pour la KEYNOTE-590 d’analyser les résultats et d’adapter leurs décisions sur une population reflétant les patients européens. L’objectif principal de cette étude est la survie globale en intention de traiter. L’analyse du plan statistique est conçue pour avoir une réponse claire à la question. La courbe ci-dessus prouve une étude totalement positive puisque ayant atteint son objectif principal. Les patients du bras chimiothérapie seule ont une médiane de survie globale de 11,5 mois versus 12,9 mois dans le bras chimio + immunothérapie ; rappelons que les patients avaient un très mauvais pronostic (96 % de métastatiques et 40 % de type diffus HER2 négatif). Une analyse des survies en intention de traiter dans les sous-groupes d’importance est clairement positive mais c’est bien l’analyse globale en ITT qui est l’objectif principal et qui est atteint. De façon intéressante, la PFS en ITT, qui est un objectif secondaire, est, elle aussi, positive et montre une amélioration de 1,4 mois. L’utilisation du iRecist au niveau mondial et la décision de sortie d’étude qui appartient à l’équipe soignante et au patient est dans ce cadre un point notable (les patients étant en ITT). Les résultats des taux de réponse et du temps en réponse sont eux aussi en faveur de l’addition de l’immunothérapie à la chimiothérapie. Les effets secondaires sont en concordance avec la littérature. L’hypothyroïdisme grade 1 et 2 est présent chez 15 % des patients mais surtout l’ajout de l’immunothérapie à la chimiothérapie n’engendre pas de surcroît d’effets secondaires y compris inattendus. La survenue d’effets secondaires de grade 3 à 5 concerne les 2 bras ; la chimiothérapie étant présente dans chacun des bras thérapeutiques : faut-il le rappeler ! Un décès toxique est constaté dans chaque bras. Les résultats de qualité de vie (QOL) vont bien sûr apportés des informations d’importance mais l’absence d’effets secondaires et le plus long temps sans progression noté sont déjà des critères laissant penser à au moins une égalité dans les scores de QOL, voire une amélioration. On rappelle que dans la première partie de l’étude les 2 bras de traitement reçoivent de la chimiothérapie. Encore une fois, la façon dont les tutelles mondiales (FDA et EMA et autres) vont analyser cette étude va être intéressante. Allons-nous vers une AMM collant au critère principal, c’est-à-dire une survie globale pour tous les CPS ? Autre option, les tutelles vont-elles pratiquer une analyse de sous-groupe et proposer par exemple un cut-off CPS ≥ 1 ? Il sera primordial de rappeler au moment des choix qu’il est difficile de mettre en avant en France avec le plan Cancer décennal, un accès à l’innovation pour les cancers de mauvais pronostic, de structurer en Europe un projet global sur les cancers de mauvais pronostic activement promus par l’INCa et sembler ne pas tenir compte d’une étude atteignant parfaitement son objectif principal.