Quelle place pour l’hormonothérapie en situation néoadjuvante ?

Stratégie néoadjuvante Le but premier des traitements néoadjuvants est de permetre une chirurgie des cancers du sein inopérables d’emblée, ou de réduire la taille tumorale en vue d’une chirurgie conservatrice. C’est la chimiothérapie qui est le plus fréquemment uilisée en néoadjuvant. Au-delà de l’intérêt d’un geste chirurgical opimal, le traitement néoadjuvant permet une évaluaion de la sensibilité de la tumeur au traitement in vivo, et son adaptaion éventuelle. Cete stratégie permet aussi l’étude de facteurs prédicifs de résistance/sensibilité au traitement à corréler avec la réponse, et de facteurs pronosiques, le résidu tumoral après ce traitement néoadjuvant étant en général pronostique. Une réponse histologique complète après chimiothérapie est notamment de pronostic favorable. Hormonothérapie néoadjuvante : historique Environ deux tiers des cancers du sein sont considérés comme hormonodépendants sur la base de la présence de récepteurs des estrogènes et/ou de la progestérone (RE, RP). Historiquement, l’hormonothérapie néoadjuvante a été réservée aux cancers du sein localement avancés pour permettre une chirurgie, chez des femmes âgées et/ou fragiles. Dans cette situation, la démonstration de l’activité a d’abord été faite avec le tamoxifène, avec un taux de réponse clinique objective (réponse complète ou parielle selon les critères RECIST), de l’ordre de 50 %. Donnée essentielle, il a été aussi démontré que le tamoxifène néoadjuvant suivi de la chirurgie donne le même taux de survie globale que la chirurgie suivie de tamoxifène adjuvant (similairement aux données obtenues avec la chimiothérapie néoadjuvante versus adjuvante). Début des années 2000, trois essais de phase III ont démontré la supériorité des anti-aromatases (létrozole ou anastrozole) sur le tamoxifène, en termes de taux de réponse clinique (par palpaion ± échographie) et conservaion mammaire (tableau 1). En 2011, un essai de phase II, l’ACOSOG Z1031, n’a pas retrouvé de supériorité de ani-aromatases entre elles (tableau 1).   A : anastrozole ; T : tamoxifène ; L : letrozole ; E : exémestane ; G : goséréline ; CR : clinical response (réponse clinique) ; pCR : pathological complete response (réponse histologique complète) ; BCS : breast-conserving surgery (chirurgie conservatrice). * : différence significaive   Hormonothérapie néoadjuvante : quelle population ? Un seul essai de phase III, l’essai STAGE, a évalué l’efficacité de l’hormonothérapie néoadjuvante chez des paientes préménopausées, sur une population limitée à 98 patientes traitées par anastrozole + goséréline versus 99 traitées par tamoxifène + goséréline, avec de bons résultats en termes de taux de réponse clinique et conservation mammaire, et là encore une supériorité de l’anti-aromatase (tableau 1). Cependant, le manque de données limite l’usage de l’hormonothérapie néoadjuvante aux patientes postménopausées. La positivité du RE est bien sûr prédicive de réponse à l’hormonothérapie avec une valeur prédicive positive de 50-70 %. Le rôle prédictif du RP est controversé, certaines études montrant une meilleure réponse dans les cancers du sein RE+/RP+ que ceux RE+/RP-. Le score d’Allred est obtenu en ajoutant la note de l’intensité du marquage à celle du pourcentage de cellules marquées en immuno-histochimie. Le total varie de 0 à 8, et sont considérées RH+ les tumeurs avec un score ≥ 3. Ce score est prédictif de réponse à l’hormonothérapie et plus il est élevé, meilleure est la réponse au traitement hormonal. Les cancers du sein de score d’Allred pour le RE de 6 à 8 sont ainsi de très bons « candidats » à une hormonothérapie néoadjuvante et ceci a de fait été un critère d’inclusion dans l’essai ACOSOG Z1031. Enfin, l’arrivée du trastuzumab dans la populaion HER2 positive et la relaive hormonorésistance dans ce cas a restreint la population candidate au cancer du sein RH+/HER2-. La population candidate à une hormonothérapie néoadjuvante peut donc être résumée ainsi : cancer du sein en post-ménopause, HER2-, RE positif fort, autrement dit les cancers de sous-type luminal A et/ou B. La question d’un taux de prolifération initial élevé (par exemple par la mesure du Ki67 ou un grade histologique 3) comme critère « d’exclusion » et donc de « l’éligibilité » des cancers du sein de sous-type luminal B pour l’hormonothérapie néoadjuvante n’est pas réglée. Comme mentionné plus bas, on peut probablement proposer une hormonothérapie néoadjuvante dans les luminaux B si on vérifie sur une nouvelle biopsie/ponction que le Ki67 baisse après 2 à 4 semaines d’hormonothérapie. Comparaison avec la chimiothérapie néoadjuvante Lorsqu’un traitement néoadjuvant est décidé, notamment en vue d’une conservaion mammaire, quels arguments font choisir l’hormonothérapie plutôt qu’une chimiothérapie ? Très peu d’essais ont comparé ces 2 traitements (tableau 2). Dans ces essais, les taux de réponse clinique, radiologique, et histologique complète ainsi que de conservation mammaire sont similaires entre chimiothérapie et hormonothérapie, ce qui a été confirmé par une métaanalyse de ces essais. De plus, le profil de toxicité est clairement en faveur de l’hormonothérapie. Dans la population « cible » de l’hormonothérapie néoadjuvante, c’est-à-dire RE+/luminale, l’intérêt d’une chimiothérapie néoadjuvante est « mineur » dans la mesure où les taux de réponse histologique complète sont faibles, de 8 à 16 % selon le grade histologique (figure 1). Enfin, n’oublions pas qu’en situation adjuvante, le bénéfice en termes de survie d’une chimiothérapie dans la populaion RH+ est faible, et inférieur à celui obtenu par l’hormonothérapie, comme l’ont démontré les métaanalyses de l’Early Breast Cancer Trialist Collaborative Group. De façon schémaique, les critères qui font choisir une hormonothérapie néoadjuvante plutôt qu’une chimiothérapie sont « inversés » (figure 2).   Doxo : doxorubicine ; Pacli : pacltaxel ; A : anastrozole ; E : exémestane ; EC : épirubicine endoxan ; Doce : docétaxel ; L : létrozole ; CR : clinical response (réponse clinique) ; pCR : pathological complete response (réponse histologique complète) ; BCS : breast-conserving surgery (chirurgie conservatrice).   Figure 1. Pourcentage de réponse histologique complète à une chimiothérapie néo-adjuvante selon le sous-type. TN : triple-négatif ? D’après P. Cortazaar.   Figure 2. Critères de probabilité de réponse à une hormonothérapie (gauche) versus une chimiothérapie (droite) néo-adjuvantes. D’après M. Kaufmann. Durée de l’hormonothérapie néoadjuvante La réponse à l’hormonothérapie néoadjuvante est lente, ce qui justifie un traitement de l’ordre d’au moins 12 à 16 semaines, durée de traitement choisie du reste dans la plupart des essais cliniques. Il convient de « vérifier » l’absence de progression clinique à 1 mois, puis l’évaluation de la réponse peut être effectuée à 3 ou 4 mois. Certaines études ont montré que plus la durée de traitement est longue (4, 8 voire 12 mois) meilleur est le taux de réponse clinique, et histologique à la chirurgie. On doit veiller cependant à ne pas voir émerger une résistance secondaire à l’hormonothérapie. Enfin, il semble important de maintenir un projet chirurgical à l’issue, sauf état de la patiente le contre-indiquant. Pronostic Peu d’études ont rapporté des chiffres de survie à long terme après hormonothérapie néoadjuvante. En effet, l’étude du pronostic comme objecif principal en situaion d’hormonothérapie néoadjuvante est complexe en raison de l’impact pronosique d’éventuelles chimiothérapies adjuvantes (postopératoires, à la lumière des résultats histologiques), de l’hormonothérapie adjuvante (type, durée, observance) et de la nécessité d’un long suivi, compte tenu de la possibilité de rechutes tardives dans les cancers du sein RH+. Par exemple, nous avons retrouvé un taux de survie sans récidive à 5 ans de 83,7 % et de survie globale de 92,7 % dans une analyse poolée de 2 essais de phase II portant sur 217 patientes post-ménopausées traitées par anastrozole ou fulvestrant pendant 4 à 6 mois avant chirurgie (ce, dans une populaion comportant 75 % de T2, dont 35 % avec envahissement ganglionnaire initial, et 70 % de tumeurs de grade II). L’obtention d’une réponse histologique complète après chimiothérapie néoadjuvante est associée à un meilleur pronostic et a de fait été admise par la Food and Drug Administration comme un objecif acceptable pour l’enregistrement de nouveaux traitements. La réponse histologique complète après hormonothérapie néoadjuvante est très rare, de l’ordre de 1 à 10 % des cas. Moyennant quoi, comme dans notre étude, le pronostic est bon dans la majorité des cas, environ un quart des patientes recevant de la chimiothérapie adjuvante après la chirurgie sur la base de « mauvais » résultats histologiques. L’enjeu est d’identifier, tout comme en situaion adjuvante du reste, la population de bon pronostic qui n’aura pas besoin de chimiothérapie. Deux facteurs pronostiques ont été validés lors d’une hormonothérapie néoadjuvante : la baisse rapide sous traitement du taux de prolifération tumorale mesuré par le Ki67 et le calcul du PEPI (Pre-operative Endocrine Prognostic Index) score. La diminution significative du Ki67 dès 2 à 4 semaines sur une nouvelle biopsie et sur la pièce opératoire à 12 semaines d’hormonothérapie néoadjuvante a montré une valeur pronostique positive dans les essais avec anti-aromatases. Quant au PEPI score, il combine la taille tumorale et le statut ganglionnaire axillaire, le RE mesuré selon le score d’Allred et le Ki67 sur la pièce opératoire (tableau 3). Les patientes avec un PEPI score égal à 0 ont un excellent pronostic (≥ 90 % de survie sans récidive à 5 ans) et ne doivent pas recevoir de chimiothérapie adjuvante. À l’inverse, les patientes avec un PEPI score ≥ 4 ont un mauvais pronostic — survie sans récidive à 5 ans de l’ordre de 45 à 65 % selon les études — et doivent bénéficier de traitements adjuvants de type chimiothérapie ou thérapies ciblées. Bas risque : PEPI score = O ; Risque intermédiaire : PEPI score = 1-3 Haut risque : PEPI score : ≥ 4 RFS : relapse free survival (survie sans récidive) ; BCSS : breast cancer specific survival (survie liée au cancer du sein) ; HR : hazard ratio. M Ellis 2008.   Thérapies ciblées Depuis les années 2010 se sont développées des thérapies ciblées dont certaines « renforcent » l’efficacité de l’hormonothérapie. Si la 1re commercialisée a été l’évérolimus en 2013, ce sont surtout les ani-CDK4/6, dits les ciclibs, qui ont fait leurs preuves en situaion métastaique, doublant la survie sans progression, au point de devenir un standard de traitement en 1re ligne, par exemple l’associaion anti-aromatase + palbociclib. La place de ces traitements ciblés en situaion néoadjuvante reste à définir et fait l’objet d’études en cours. Conclusion Dans une population sélectionnée — post-ménopausée, avec cancer du sein RE posiif fort/HER2 négaif —, l’hormonothérapie néoadjuvante par une anti-aromatase est un traitement efficace, peu toxique et peu coûteux. Cete option de traitement est désormais reconnue dans cete population par la plupart des conférences de consensus de prise en charge du cancer du sein. La nécessité de traitements adjuvants de type chimiothérapie ou thérapie ciblée peut être décidée en foncion de la diminution rapide du Ki67 en cours de traitement ou d’un score PEPI élevé sur la pièce opératoire.