Cancers du sein de grade 3 - Peut-on vraiment se passer des signatures génomiques ?

Précisément, pour ce qui concerne les tumeurs du sein de grade 3, N0, RE+, Her2- la HAS classe les situations en fonction de la taille lésionnelle. Pour les tumeurs infra-cenimétriques, la HAS considère qu’une signature est inutile car une chimiothérapie n’est pratiquement jamais indiquée (risque clinique bas). À l’autre bout du spectre, pour les tumeurs supra-cenimétriques, une chimiothérapie est toujours indiquée et rend donc, là encore, toute signature intuile (risque clinique haut). Par souci de concision (il y a beaucoup à dire sur l’ensemble du rapport(2)), cet article traitera exclusivement de la problématique des tumeurs de grade 3, sans atteinte ganglionnaire, RE+, Her2-, supra-centimétriques : T1c-T2 (3 200 à 5 500 patientes chaque année en France). On peut résumer le propos global à la comparaison de deux stratégies thérapeutiques : chimiothérapie systématique (comme préconisée par la HAS) vs chimiothérapie ciblée (pour des lésions à haut risque génomique). Test-compagnon La première manière d’aborder le sujet fait appel à des éléments de la méthodologie des « tests-compagnons ». Un test-compagnon est un test diagnostique qui permet de déterminer quel sous-groupe de patientes est susceptible de bénéficier d’un traitement par une molécule donnée et quel sous-groupe ne l’est pas. Par exemple, dans les cancers du sein, la surexpression de l’Her2 dans la tumeur suffit à poser l’indication d’un traitement spécifique. À l’opposé, l’adjonction d’une thérapie ciblée en l’absence d’une surexpression de l’Her2 est réputée inefficace. L’évaluation de l’expression Her2 consitue le test-compagnon d’un traitement anti-Her2. Par analogie, si la seule mention d’un grade 3 suffit à poser l’indication d’une chimiothérapie, il peut être utile, pour estimer sa qualité de marqueur, d’utiliser certains éléments de la grille d’évaluation des tests-compagnons. Qualité du test grade 3 Les éléments d’appréciation de la qualité du marqueur grade 3 sont au nombre minimal de 3 : – fiabilité du marqueur : elle mesure ici la confiance qu’on peut accorder à la présence ou à l’absence du marqueur grade 3 pour prescrire ou ne pas prescrire une chimiothérapie ; – satisfaction à des contrôles de qualité ; – reproductibilité de la mesure. Fiabilité du marqueur  grade 3 Dans la problématique qui nous occupe, il s’agit donc de déterminer si l’indication d’une chimiothérapie adjuvante basée sur la présence du marqueur grade 3 est efficiente et améliore le pronostic des paitentes du groupe d’intérêt (tumeurs supra-cenimétriques, N0, RE+, Her2-) mais aussi, si son absence (tumeur de grade 1 ou 2) permettrait de se passer de chimiothérapie (prédictivité). Le grade 3 (essentiellement pour les tumeurs triple négative et Her2+) constitue un facteur prédictif de réponse complète à une chimiothérapie néo-adjuvante (c’est-à-dire positionnée avant la chirurgie). Le grade SBR est également un facteur pronostique puissant : la survie et le risque de récidive sont étroitement corrélés au grade SBR. Pour autant, ces éléments ne sont pas suffisants pour confirmer la fiabilité du marqueur. Il faut également pouvoir démontrer que, dans le groupe d’intérêt, le grade 3 est prédicif de la réponse au traitement. Ce n’est pas le cas. Pour mémoire, utilisant les critères classiques, l’essai B20 du NSABP et la métaanalyse de l’ECBTCG ne permettent pas d’isoler, dans la population d’intérêt, un sous-groupe de paitentes (en particulier, des patientes sélectionnées sur le grade) qui ne bénéficieraient pas d’une chimiothérapie adjuvante. Fiabilité du marqueur grade 3 : faible (il s’agit d’un avis d’expert). Contrôles de qualité du marqueur grade 3 Il s’agit ici de déterminer si la production d’un rapport anatomopathologique actant la présence du marqueur grade 3 fait l’objet d’un contrôle de qualité. Le savoir-faire des anatomopathologistes et des biologistes français, qui constituent un des piliers majeurs du dispositif de lutte contre le cancer, n’est mis en doute par personne. Cependant, il faut noter que l’appréciation du grade tumoral, qui est primordiale dans une stratégie sans signature génomique, n’est soumise à aucun contrôle de qualité (interne ou externe). Encore une fois, il ne s’agit pas ici de mettre en cause la qualité du travail de nos anatomo-pathologistes, qui demeurent piliers de l’oncologie, mais de souligner le besoin d’évaluation de l’ensemble de la chaîne de traitement avant de tenter une comparaison (les chirurgiens ne sont pas non plus soumis à un contrôle de qualité ni même à la démonstration d’une activité soutenue — dont on connaît pourtant l’importance pour la qualité des soins aux patientes). Contrôle de qualité du marqueur grade 3 : inexistant. Reproductibilité du marqueur grade 3 Il s’agit ici de déterminer si l’affirmation de la présence du marqueur grade 3 est reproductible au sein du même laboratoire d’anatomo-pathologie et dehors dans un autre laboratoire. Cette reproductibilité d’un marqueur constitue un élément primordial dans une stratégie thérapeutique grandement basée sur ce marqueur. Sur ce point primordial de la reproductibilité (en interne ou en externe), il n’existe aucune publication française. La publication la plus récente est d’origine allemande et confirme des publications plus anciennes, essentiellement nord-américaines. Il s’agit de l’essai Plan B(3). L’essai Plan B est un essai de phase III qui fournit une somme d’informatons précieuses sur l’utilisation d’Oncotype DX chez les patientes à risque (en particulier des patientes atteintes de tumeur de grade 3). Dans le cadre de l’essai, par souci d’homogénéisation des résultats, une relecture centralisée de toutes les lames a été mise en place. Les résultats de cette relecture sont confondants (tableau 1). Comme on le voit, 185/521 (35,5 %) des tumeurs idenitfiées comme grade 3 dans des laboratoires locaux ont été reclassés après relecture (essentiellement en grade 2). 409/745 (55 %) de lésions identifiées de grade 3 par la structure de référence, avaient été considérées comme grade 1 ou 2 par les laboratoires locaux. Pour nos voisins allemands, et cela a sûrement influencé la posirion de l’IQWIG (équivalent de la HAS en Allemagne) si radicalement différente de celle de la HAS, le grade 3 ne peut être à lui seul utilisé dans la décision d’un traitement adjuvant. Reproductibilité du marqueur grade 3 : non évaluée et très incertaine. Qualités d'une signature génomique Dans l’optique d’une désescalade thérapeuique pour les lésions identifiées comme tumeurs de grade 3, une stratégie alternative à celle de la HAS consiste à sélectionner, sur des critères génomiques, des lésions pour lesquelles une chimiothérapie ne serait pas utile. On uilisera la même grille d’évaluation pour le test génomique. Fiabilité du marqueur signature génomique Le très vaste essai de phase III TAILORx(4) a étudié de manière prospective l’impact de la signature Oncotype DX pour une décision de chimiothérapie (tableau 2). RS : recurrence score, score de récurrence ; HT : hormonothérapie ; CT : chimiothérapie ; RE : récepteurs de estrogènes ; RP : récepteurs de la progestérone. • RS < 11 (bras A, pas de chimiothérapie, non randomisé). La survie sans récidive ni métastase à 5 ans des patientes atteintes d’une tumeur de grade 3 est évaluée à 98,7 %. Il est intéressant de noter que, dans ce sous-groupe de lésions de grade 3, aucune évolution métastatique n’a encore été observée. • RS ≥ 11 et < 26 (bras B et C : randomisation hormonothérapie exclusive vs chimio-hormonothérapie). Tous grades confondus, la survie sans récidive ni métastase est identique pour les patientes ayant ou non reçu une chimiothérapie adjuvante (97 % à 5 ans). Il n’existe pas d’impact du grade sur le pronostic (figure 1). • Les populations des bras A, B et C représentent ensemble 86 % de l’effectif global. • RS ≥ 26 (bras D, chimiothérapie, non randomisé), 14 % de l’effectif global. La non-randomisation de ce groupe ne permet pas de conclure à une prédictivité de la signature lorsque le RS ≥ 26. Figure 1. TAILORx. Groupe RS 11-25. Survie sans métastases. En trait rouge plein : patientes ayant reçu une chimiothérapie. En trait noir pointillé : patientes traitées exclusivement par hormonothérapie. Concernant les patientes RS ≥ 26 les données utilisables proviennent essentiellement de l’essai B20 du NSABP. Il faut se reporter à la seconde analyse(5) de ces données (adaptation des seuils et élimination des tumeurs Her2+). Il existe, dans ce groupe d’effectif réduit, un bénéfice à l’adjoncion d’une chimiothérapie (figure 2). Figure 2. Actualisation des données de l’essai NSABP B20 : adaptation des seuils et élimination des tumeurs HER2+. Fiabilité du marqueur signature génomique pour les patientes ≤ 50 ans : fiabilité maximale, quel que soit le RS (niveau de preuves Ia). Fiabilité du marqueur signature génomique pour les patientes > 50 ans lorsque RS ≤ 25 : fiabilité maximale (niveau de preuves Ia). Toute chimiothérapie apparaît parfaitement inutile dans ce cadre. La signature génomique Oncotype DX permet ainsi d’isoler une vaste population (86 %) pour laquelle une chimiothérapie n’apporte aucun bénéfice carcinologique. Fiabilité du marqueur signature génomique pour les patientes > 50 ans lorsque RS ≥ 26. Fiabilité moyenne (niveau de preuves Ib, mais effectifs faibles). Contrôle de qualité du marqueur signature génomique Le test Oncotype Dx, à l’instar des 3 autres signatures commercialisées en France, fait l’objet de nombreux contrôles de qualité. La rigueur de ces contrôles a conditionné la mise sur le marché des 4 signatures génomiques. Pour Genomic Health, le laboratoire de San Francisco est certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) et CAP (College of American Pathologists). Pour le CLIA, la certification fédérale régulièrement updatée (tous les 2 ans) et celle des états (6 états différents, dont celui de la Californie) pratiquent des audits réguliers (tous les 2 ans pour l’état de New-York). Accréditaion ISO 15189 (norme européenne). Contrôle de qualité des signatures génomiques : bien organisé et très poussé. Reproductibilité du marqueur signature génomique À l’instar des autres signatures, la reproductibilité du test Oncotype DX est élevée. Chacun des gènes est testé à 3 reprises. Des tests répétés avec des échantillons de patients anonymisés montrent une déviation standard < 2 unités de RS (sur une échelle de 100). Reproductibilité des signatures génomiques : excellente Vie réelle La signature génomique Oncotype DX est (de loin) la plus documentée concernant son usage dans les tumeurs de grade 3. Les deux exemples (les plus récents) qui suivent sont extraits d’une très vaste littérature concernant l’impact clinique des signatures génomiques • Les données de l’étude PONDX(6) sont issues d’un observatoire français. Elles concernent la prise en compte des signatures génomiques par les équipes de cancérologie. Il s’agit de l’étude européenne la plus importante publiée à ce jour. PONDX concernait 53 centres de traitement répartis sur le territoire national ; 882 patientes ont été incluses. Les praticiens devaient se déterminer sur une thérapie adjuvante, au cours d’une première RCP, sans la connaissance du résultat d’une signature (Oncotype DX). Après obtention du résultat de la signature, une seconde délibération avait lieu. On notera une diminution globale de 36 % des indications, mais aussi (et surtout) un réajustement qualitatif. Ainsi, pour ce qui concerne spécifiquement les tumeurs grade 3, la réduction d’indications de chimiothérapie, par des cancérologues français, avoisine 30 % (figure 3). Figure 3. Observatoire PONDx. Cas spécifique des tumeurs de grade 3. Changements de décision opérés en fonction du résultat d'Oncotype Dx). • À l’international, les données sont également redondantes. Pour ne pas lasser, on citera seulement la dernière en date, nord-américaine, issue des données recueillies dans la National Cancer Database (NCDB)(7). Il s’agit là de la plus vaste étude jamais réalisée sur l’impact d’une signature génomique dans la prise en charge de tumeurs de grade 3, RE+, Her2- (malheureusement, nous ne disposons pas en France de registres équivalents). En tout, 21 140 paientes, répertoriées dans la NCDB, ont été traitées (2010-2015) pour une tumeur de grade 3, N0, RE+, Her2-, 64,1 % de ces patientes ont bénéficié de la signature Oncotype DX. Les conclusions de l’étude sont conformes aux données prospectives recueillies dans l’essai TAILORx : les lésions de grade 3 à bas risque génomique ne tirent pas de bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante (96 % de survie à 5 ans avec une hormonothérapie isolée) (tableau 4). • L’élément coût des tests, même s’il apparaît secondaire au regard des bénéfices attendus, n’est pas à négliger. Une étude médico-économique (basée sur des données françaises qui sont les seules qui puissent nous intéresser) montre que le remboursement du test Oncotype DX n’aurait pas d’impact budgétaire(8). Toutefois, s’il était possible de prédire le résultat du test en utilisant les éléments anatomo-cliniques et biologiques classiques, l’économie ainsi réalisée serait substantielle. De nombreux modèles sont (ou ont été) testés sans que, pour l’heure, émerge un système de prédiction fiable. L’étude allemande Plan B(3) nous fournit cependant des éléments remarquables concernant l’évaluation du Ki67. Pour des tumeurs à haut risque, lorsque le Ki67 est ≥ 40 % (4 % de l’effectif), le RS est très exceptionnellement < 19. Cette donnée pourrait s’interpréter utilement pour des patientes ≤ 50 ans pour lesquelles la borne d’efficacité d’une chimiothérapie se situe approximativement autours de RS = 20 (figure 4). Figure 4. Plan B : répartition du RS en fonction du Ki67 (lecture centralisée). • Dernier élément de ce qu’on nomme « vie réelle » : les pratiques médicales. Le dernier référentiel IGR-CURIE, publié après le rapport de la HAS, intègre les signatures génomiques pour la prise de décision dans les tumeurs de grade 3 (figure 5). Figure 5. Extrait du référentiel IGR-CURIE 2019. Les tumeurs de grade 3. Synthèse Comme on le voit, pour ce qui concerne les tumeurs de grade 3, la stratégie prônée par la HAS repose sur des bases méthodologiques fragiles. Le marqueur grade 3 est peu fiable, non soumis à contrôle de qualité et de reproductibilité non testée, mais très incertaine. La confiance en une décision basée sur les critères grade 3 et taille lésionnelle apparaît faible. À l’opposé, une stratégie basée sur une signature génomique pour sélectionner, parmi les patientes atteintes de tumeurs de grade 3, celles qui ne tireraient pas de bénéfice d’une chimiothérapie adjuvante apparaît médicalement efficiente et sans coût ajouté pour l’organisme payeur. Le marqueur (signature génomique) est fiable, soumis à de nombreux contrôles de qualité et reproductible (tableau 5). * La fiabilité évaluée est celle d’Oncotype DX. Chacune des signatures doit faire l’objet d’une analyse spécifique La confiance en une décision basée sur les critères grade 3 et le résultat d’une signature génomique apparaît forte (RS ≤ 25 : confiance maximale pour toutes les patientes ; RS > 25 : confiance maximale pour les patientes ≤ 50 ans, confiance moyenne pour les patientes > 50 ans). Sur le groupe particulier grade 3, T1c-T2, N0, RE+, Her2- (3 200-5 500 patientes/an) la stratégie de la HAS amènerait probablement à en sur-traiter environ la moitié. Extrapolées à la population française : 1 600-2 750 patientes atteintes de tumeurs de grade 3 subiraient ainsi, chaque année, une chimiothérapie inutile. Ces chimiothérapies inutiles ont un coût financier, social, professionnel et une morbidité non négligeables. Elles ont également un coût en vies humaines, difficile à évaluer, mais certain : complications cardiaques, infectieuses, digestives, thromboemboliques et hématologiques. Sur ce dernier point, une étude épidémiologique française récente met en évidence un fort sur-risque de leucémie myéloïde aigüe lié à la chimiothérapie pour cancer du sein(9) (tableau 6). Publié dans Gynécologie Pratique